Bedeutung des neuronalen CASK-Proteins für Lern- und Gedächtnisvorgänge

Mutationen in dem X-chromosomalen CASK-Gen führen zu moderater bis schwerer Intelligenzminderung bei Mädchen und Jungen, die mit anderen Auffälligkeiten, wie Gehirnfehlbildungen, assoziiert sein kann. Das ubiquitär exprimierte Gen wird speziell im Säugergehirn stark transkribiert. In Neuronen ist das Genprodukt CASK in bislang nicht genau verstandener Weise u.a. an der Regulation der synaptischen Signaltransmission beteiligt. In Mäusen führt ein vollständiger Ausfall des Proteins während der pränatalen Entwicklung bereits wenige Stunden nach der Geburt aufgrund einer bislang unbekannten Ursache zum Tod. Daher war es bislang nicht möglich, die spezifischen Auswirkungen eines Cask-Verlusts auf die postnatale Gehirnfunktion und das Verhalten von Mäusen zu testen. Um dies zu ermöglichen, werden im Rahmen des geplanten Projekts embryonale Stammzellen der Maus (Casktm1a(EUCOMM)Hmgu) zur Herstellung einer conditional ready Cask-Knockoutlinie genutzt. Durch Kreuzung dieser Tiere mit Mäusen unterschiedlicher Cre Deleter-Stämme entstehen neue Mauslinien, in denen eine gewebe- und entwicklungsspezifische Inaktivierung des Cask-Gens stattfindet. So führt eine Paarung mit CaMKII-Cre-Mäusen zu einem selektiven Cask-Funktionsverlust in postnatalen Neuronen des Vorderhirns. Mäuse dieser und weiterer konditionaler Cask-Knockoutlinien sollen umfassend charakterisiert werden. Insbesondere werden wir das Verhalten sowie Lern- und Gedächtnisleistungen von Cask-defizienten Tieren und Wildtyp-Geschwistern miteinander vergleichen. Elektrophysiologische Messungen an Gewebeschnitten und intakten Gehirnen lebender Tiere sollen Aufschluss darüber geben, ob ein Ausfall der Cask-Funktion neuronale Netzwerkaktivitäten unterschiedlicher Gehirnregionen verändert. Durch einen Gentransfer mittels Adeno-assoziierter Viren in relevante Gehirnareale wird zudem analysiert, inwiefern mutierte Varianten des nativen Cask-Proteins phänotypische Auffälligkeiten der Knockout-Tiere kompensieren können. Hierbei soll u.a. untersucht werden, ob und welche phänotypischen Veränderungen durch mutante Cask-Proteine aufgehoben werden, die bei Betroffenen mit einer CASK-Mutation aufgedeckt wurden. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse des Projekts dazu beitragen, die Bedeutung von CASK für unterschiedliche Lern- und Gedächtnisleistungen von Säugern besser zu verstehen. Zudem soll geklärt werden, warum unterschiedliche CASK-Mutationen beim Menschen zu isolierter Intelligenzminderung bzw. Intelligenzminderung in Kombination mit Gehirnauffälligkeiten führen.