Hypophosphatasie - eine klinisch und genetisch variable Erkrankung

Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine erbliche metabolische Multisystemerkrankung, deren klinische Hauptcharakteristika Mineralisierungsstörungen von Knochen und Zähnen sowie Muskel- und Gelenkschmerzen sind. Die klinische Symptomatik ist vom Erkrankungsalter abhängig und gestaltet sich sowohl interindividuell als auch intrafamiliär sehr variabel. Es werden sechs Unterformen der HPP abgegrenzt, wobei die Übergänge fließend sind. Sie reichen von der schweren perinatalen Form, die früher aufgrund fehlender Skelettmineralisierung meist tödlich war, bis hin zur adulten Form mit typischen Symptomen wie Frakturheilungsstörungen oder Stressfrakturen. Unspezifische Symptome wie Muskelschmerzen und -schwäche, Migräne oder Depressionen können ebenfalls Teil der HPP sein. Während schwere Formen mit einer Prävalenz zwischen 1/100.000 und 1/300.000 selten sind, kommen milde Formen der HPP deutlich häufiger vor. Perinatale und frühkindliche Formen sind meist autosomal-rezessiv vererbt, hingegen werden später auftretende Formen autosomal-rezessiv oder -dominant vererbt. Ursache der HPP ist eine reduzierte oder fehlende Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (AP), welche durch das ALPL-Gen kodiert wird. Laborchemisch lassen sich im Serum eine alters- und geschlechtsspezifisch erniedrigte AP-Aktivität und eine konsekutive Erhöhung der AP-Substrate, z. B. des Pyridoxal-5-Phosphats (PLP), feststellen. Seit der Erstbeschreibung der Erkrankung 1948 haben sich die Diagnostik und Therapie der HPP dramatisch verbessert. Vor 4 Jahren ist eine Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa (Strensiq®) für schwer betroffene HPP-Patienten mit Beginn der Erkrankung vor dem 18. Lebensjahr zugelassen worden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über das breite klinische Spektrum der HPP, pathophysiologische Hintergründe, die laborchemische und molekulargenetische Diagnostik sowie gegenwärtige Therapieoptionen und deren Behandlungsindikationen.