Identifizierung und Charakterisierung von Krankheitsgenen für die frühmanifeste amyotrophe Lateralsklerose (ALS) mittels Trio-Exomsequenzierung

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248208234

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Es besteht ein fortschreitender Untergang der Motoneurone im primären Kortex, Hirnstamm und Rückenmark. Die sich im Verlauf entwickelnde Ateminsuffizienz ist letztendlich lebenslimitierend. Der Tod tritt meist nach 2-3 Jahren Krankheitsverlauf ein. Neben sporadischen Fällen (etwa 90%) werden auch familiäre Fälle einer ALS beobachtet. Je nach veränderter Erbanlage wird eine familiäre ALS autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbt. Bei etwa 60% der familiären ALS-Fälle können Mutationen in den heute bereits bekannten ALS-assoziierten Genen nachgewiesen werden. Mutationen des SOD1- und Expansionen des intronischen Hexanukleotidrepeats des C9ORF72-Gens stellen dabei mit einem Anteil von zusammen etwa 40% die häufigsten molekularen Ursachen einer familiären ALS-Form dar. Bei etwa 15% der sporadischen Fälle ist heutzutage eine molekulare Aufklärung möglich. Hochdurchsatzsequenziertechnologien (next generation sequencing/NGS) haben in den letzten Jahren zur molekularen Aufklärung einer Vielzahl genetischer Erkrankungen beigetragen. Eine vergleichende genetische Untersuchung eines jungen ALS-Patienten (Erkrankungsbeginn <35. Lebensjahr) und dessen nicht-betroffener Eltern mittels Hochdurchsatzsequenziertechnologien (sog. Trio-Ansatz) soll im Rahmen dieses Projektes bei 30 Patienten angewendet werden. Bioinformatische Filterungsschritte können heterozygote de novo Mutationen, biallelische oder hemizygote Mutationen in unterschiedlichen Genen nachweisen. Die gefundenen Veränderungen werden molekulargenetisch validiert und die Pathogenität mittels bioinformatischer und molekularbiologischer Untersuchungen weiter untersucht. Molekulargenetische Nachuntersuchungen in sehr großen Kollektiven mit bis zu 5000 sporadischen und 700 familiären ALS-Patienten werden Erkenntnisse zu der Häufigkeit von Mutationen in der entsprechenden Erbanlage ermöglichen. Langfristig sollen die Grundlagen zur Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten für neurodegenerative Erkrankungen geschaffen werden.