Analyse der pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen der konstitutionellen Aktivierung von RAS Signalwegen und den ektodermalen Auffälligkeiten bei Patienten mit RASopathien

Im Mittelpunkt dieses Projektes steht die Aufklärung der molekularen Veränderungen, welche beim Costello-Syndrom den typischen Hautphänotyp verursachen. Unter Verwendung von humanen Keratinozytenzelllinien mit Costello Syndrom-typischen Mutationen, von kultivierten Hautfibroblasten von Patienten mit Costello-Syndrom bzw. Kardio-Fazio-Kutanem-Syndrom (CFC-Syndrom) sowie von Hautfibroblasten transgener Mäuse mit CFC-typischen Mutationen werden folgende Hauptziele verfolgt: Mittels immunologischer Methoden soll eine detaillierte (qualitativ und quantitativ) molekulare Charakterisierung der pathophysiologischen Veränderungen in Hautzellen mit RASopathie-assozierten Mutationen erfolgen. Mittels diverser molekularbiologischer Methoden sollen die durch die gegebenen RASopathie-Mutationen veränderten zellulären Signalwege identifiziert werden; insbesondere soll Augenmerk auf die Regulation der Integrin-Proteine gelegt werden. Mittels Massenspektrometrie sollen allfällige neue hautspezifische Signalwege identifiziert und diese auf RASopathie-typische Deregulierung analysiert werden. Wir erwarten uns einen signifikanten Erkenntnisgewinn hinsichtlich der RAS-abhängigen Regulation der epidermalen Homöostase und der molekularen Pathologie des Hautphänotyps bei RASopathien.