Untersuchungen zur Modulierbarkeit des Tumorstammzellphänotyps von Gliobastomzellen

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 160325174

Glioblastome sind die häufigsten hirneigenen Tumore und führen im Median innerhalb eines Jahres zum Tod. Es ist beschrieben, dass Glioblastome eine kleine Subpopulation sogenannter Tumorstammzellen enthalten, die durch Expression von CD133 gekennzeichnet sind. Diese Zellen sollen entscheidend für die kontinuierliche Repopulation des Tumors - insbesondere auch nach zytotoxischer Therapie - verantwortlich sein und müssen deshalb ein Hauptziel der Therapie sein. In Vorarbeiten etablierten wir ein Panel gut charakterisierter Glioblastomstammzelllinien (GS-Linien) und identifizierten TOX3, GAS1, ACVR2B und CXCR4 als Gene, die mit einem kompletten Tumorstammzellphänotyp der Zelllinien assoziiert sind. Ziel ist nun die Validierung dieser Moleküle als Stammzellmarker und potenzielle therapeutische Targets. Darüber hinaus zeigten neuere Studien, dass 1. die Tumorstammzellpopulation abhängig von dem verwendeten Modell größenvariabel ist, 2. die Expression von CD133 nicht essentiell für die Tumorinitiierungsfähigkeit von Zellen ist, und 3. CD133 hypoxieinduzierbar ist. Unsere Hypothese ist, dass Tumorstamm- bzw. tumorinitiierende Zellen besonders adaptationsfähig an verschiedene Mikroumgebungen sind und dass CD133 als ein Marker für bioenergetischen Stress eine Subfraktion adaptationsfähiger Zellen kennzeichnet. Ziel ist zu untersuchen, inwiefern der Tumorstammzellphänotyp von Glioblastomzellen in vitro und in vivo durch bioenergetischen Stress modulierbar ist. Des weiteren beobachteten wir, dass Glioblastomstammzellen differenzierungsresistent sind, und eine detaillierte Untersuchung dieses Phänomens, das bei normalen neuralen Stammzellen nicht auftritt, ist ebenfalls Ziel dieses Antrags.