Regulation von ApoE in Mikroglia

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445704749

Die Alzheimer Demenz (AD) ist die häufigste Form der Demenz mit weltweit etwa 35 Millionen Betroffenen. Es gibt bisher keine Behandlungsmöglichkeiten. Forschungen auf dem Gebiet der AD haben sich hauptsächlich auf Nervenzellen konzentriert. Neuere Untersuchungen konnten jedoch zeigen, dass Mikroglia, die Zellen des angeborenen Immunsystems des Gehirns, nicht nur zum Erkrankungsgeschehen beitragen, sondern es aktiv vorantreiben. Daher stellen Mikroglia einen dringend benötigten, neuen therapeutisches Ansatzpunkt dar. Wir konnten bereits zeigen, dass Mikroglia in der AD-Erkrankung eine veränderte Expressionssignatur aufweisen, die durch erhöhte Herstellung des ApoE Proteins gekennzeichnet ist. ApoE scheint dabei ein weiteres Krankheits-assoziiertes Programm in Gang zu setzen. Neue Versuche von uns haben gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor Egr1 an der Fehlregulation von ApoE in Mikroglia beteiligt sein könnte. Wir vermuten, dass Egr1 die unerwünschte Bildung von ApoE unterdrückt.Um diese Hypothese zu überprüfen, wollen wir in diesem Antrag die Fähigkeit von Egr1 untersuchen, die gestörte Expression von ApoE zu unterdrücken und damit die gesunde Funktion von Mikroglia in der AD-Erkrankung wieder herzustellen. Dafür wollen wir zunächst die Bindungsstelle für Egr1 im ApoE-Promoter identifizieren und in einem Mikroglia-Zellkultur-Modelle untersuchen, ob es noch andere Egr1 regulierte Gene gibt. Zudem wollen wir prüfen, ob Egr1 in der Lage ist, die gestörten Mikroglia-Funktionen in einem Tiermodel für die AD wieder herzustellen. Dafür bedienen wir uns eines von uns neu entwickelten Models, welches die Expression von Egr1 nur in Mikroglia ermöglicht. Wir erwarten dadurch eine signifikante Verbesserung des Krankheitsbildes und der kognitiven Fähigkeiten. Um das im Detail zu überprüfen, werden wir sowohl ausführliche Verhaltenstests durchführen, als auch die potentielle Reduktion von Abeta-Plaques in Gehirn untersuchen. Des Weiteren werden wir die Mikroglia Expressionssignatur und ihre morphologischen Veränderungen bestimmen. Etablierte Behandlungsschemata waren oft erfolgreich im Tiermodel, haben sich dann aber in klinischen Versuchen am Menschen als unwirksam erwiesen. Daher wollen wir die Effizienz von Egr1 auch an einem humanen Modell untersuchen. Dieses basiert auf aus dem humanen Blut isolierten Monozyten. Diese werden in vitro zu Mikroglia-ähnlichen Zellen differenziert und können für verschiedene Tests verwendet werden. Ergebnisse haben bereits gezeigt, dass diese Zellen die Eigenschaften echter Mikroglia sehr gut abbilden.Wir erwarten von unserem Versuchsansatz, neu Erkenntnisse über die Regulation von ApoE in Mikroglia zu gewinnen, um ihre gesunden Funktionen wieder herzustellen, und damit den Weg für neue Therapieoptionen der Alzheimer Demenz zu ebnen.