Proteinopathie bei der entzündlichen Neurodegeneration

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321760974

Die entzündliche Neurodegeneration führt zu einer fortschreitenden Behinderung in der Multiplen Sklerose (MS), einer unheilbaren Erkrankung, die im frühen Erwachsenenalter beginnt und eine enorme gesundheitliche und sozioökonomische Belastung darstellt. Eine noch ungeklärte Beobachtung bei der MS ist der frühe neuronale Verlust und die unaufhaltsame Progression der Neurodegeneration. Insbesondere die Pathogenese der entzündungsinduzierten neuronalen Veränderungen, die den Nervenzelluntergang vorantreibt ist dabei weitestgehend unverstanden. Unsere aktuelle Studie der vorangegangenen Förderperiode, die neuronenspezifische Reaktionsprofile auf Entzündungen untersucht hat, ergab, dass Neuroinflammation zur Induktion und toxischen Ablagerung von Proteinen in neuronalen Zellkörpern bei Mäusen und Menschen führt. Aufbauend auf dieser Beobachtung postulieren wir nun ein neuartiges Erklärungsmodell für die entzündliche Neurodegeneration: Die Entzündung bei der MS induziert ein neuronales Reaktionsnetzwerk, das zu einer intrazellulären Ablagerung von aggregationsgefährdeten Proteinen führt, die die neuronale Physiologie stören, sich auf benachbarte Zellen ausbreiten und somit für die fortschreitende Neurodegeneration verantwortlich ist. Dieses Projekt soll dieses Modell mechanistisch untersuchen, indem es 1) das Proteom von entzündeten Neuronen in vivo erfasst und das topologische Netzwerk von deponierten Proteinen charakterisiert, wodurch ein sog. "Krankheitsmodul" entwickelt wird; 2) indem es die entzündlich bedingte Aktivität und Löslichkeit von aggregationsgefährdeten Proteinen und ihre Interaktion mit dem Proteasomabbauweg untersucht; 3) indem es aufzeigt, ob sich Proteinansammlungen von Zelle zu Zelle ausbreiten und die Möglichkeit untersucht, therapeutisch zu interferieren. Insgesamt wird dieses Projekt unter Verwendung von transgenen Mausmodellen, Proteomik, Zellkultur und menschlichem Gewebe eine systematische Aufklärung darüber liefern, wie neuronale Degeneration durch ein proteinopathisches "Krankheitsmodul" in der Neuroinflammation initiiert, reguliert und verbreitet wird. Es hat die Chance, den konzeptionellen Ansatz neuroprotektiver Behandlungsstrategien bei MS und anderen neurodegenerativen Erkrankungen im Zusammenhang mit Neuroinflammation fundamental zu ändern.