Enschlüsselung der Rolle von Bassoon in der entzündlichen Neurodegeneration

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321760974

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystem (ZNS). Die Entzündung führt zu einer fortschreitenden Schädigung von Axonen und Neuronen und deren Verlust ist entscheidend für die Entwicklung von neurologischen Defiziten. Wir haben entdeckt, dass die neuronalen Ionenkanäle Acid sensing ion channel-1 (ASIC1) und Transient receptor potential melastatin-4 (TRPM4) unter entzündlichen Bedingungen aktiviert werden und dadurch zur Neurodegeneration beitragen. Die nachgeschalteten transkriptionellen neuronalen Änderungen, welche durch die Aktivierung dieser Ionenkanäle und anderer Stress aktivierter Proteine induziert werden und damit den neuronalen Zelltod oder das Überleben während des ZNS-Entzündung bestimmen, sind komplett unverstanden. Durch die Verwendung von neuen Methoden, die es uns erlauben mRNA spezifisch aus genetisch veränderten Zelltypen aufzureinigen, haben wir eine Translatomuntersuchung der Neurone während der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), dem Tiermodell der MS, durchgeführt. Dadurch haben wir erstmalig entdeckt, dass das synaptische Protein Bassoon (kodiert durch Bsn) während der EAE sowohl auf mRNA als auch auf Proteinebene massiv in Neuronen hochreguliert wird. Nachfolgend haben wir zudem entdeckt, dass die Bsn-Knockout Mäuse einen signifikant milderen EAE Verlauf im Vergleich zu nicht-transgenen Wurfgeschwistern zeigen. In diesem Projekt wollen wir die funktionelle Bedeutung von Bassoon in der Modulation der entzündlichen Neurodegeneration durch in vitro Versuche aufklären und in präklinische Versuche translatieren. Wir wollen die Stimuli und Mechanismen identifizieren, welche zu einer Regulation der Bassoon-Expression bei der ZNS-Entzündung sowohl in der Maus als auch in menschlichem Gewebe führt. Parallel dazu werden wir die Rolle von Bassoon beim neuronalen Überleben in vitro und in präklinischen Studien unter Verwendung von herkömmlichen und konditionalen Bsn knockout Mäusen untersuchen. Schließlich wollen wir die nachgelagerten schädigenden Signalwege identifizieren, die durch Bassoon reguliert werden und zur entzündlich vermittelten Neurodegeneration beitragen. Zusammengenommen antizipieren wir, dass uns die Resultate ein vielschichtiges Verständnis liefern, wie die neuronale Degeneration durch Bassoon in der MS propagiert wird. Neben dem Ziel neue therapeutische Zielmoleküle für neuroprotektive Interventionen bei MS zu beschreiben, könnte diese Forschung auch grundlegende Prinzipien der Neurodegeneration aufdecken und damit weitreichende Einsichten in die fehlregulierten Signalwege auch anderer neurodegenerativer Erkrankungen erlangen.