Mechanismen der Progression bei malignen Rhabdoidtumoren

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424984165

Rhabdoide Tumoren sind aggressiv wachsende Malignome des Kindesalters, die vor allem innerhalb des ZNS und der Niere, aber auch an anderen anatomischen Lokalisationen wachsen. Obwohl die Tumoren zunächst gut auf eine Therapie ansprechen, erleiden über 50% der Betroffenen ein Rezidiv, welches nur in Einzelfällen überlebt wird. Es wird angenommen, dass ein Funktionsverlust des INI1 Proteins, welches von SMARCB1 codiert wird, wesentlich zur Entstehung aller Rhabdoidtumoren beiträgt. Neuere Arbeiten belegen, dass das Wachstum von Tumorrezidiven durch eine Vielzahl von molekularen Alterationen initiiert wird, die im Primärtumor kaum oder gar nicht zu detektieren waren. Übergeordnetes Ziel des hier dargestellten Forschungsvorhabens ist es, molekulare Mechanismen zu identifizieren, die für die Progression und das Rezidiv von Rhabdoitumoren verantwortlich sind.Zunächst werden wir auf verschiedenen Ebenen Merkmale detektieren, die sich innerhalb eines Rezidivs ausgebildet haben. Hierfür werden wir Rezidiv-Tumorproben auf genetischer, epigenetischer und morphologischer Ebene untersuchen und die Ergebnisse jeweils mit entsprechenden Analysen in Keimbahn und Primärtumor vergleichen. Zudem werden wir die detektierten Veränderungen mit klinischen Parametern korrelieren, um spezifische klinische Konsequenzen solcher Veränderungen aufzudecken.Um in einem zweiten Schritt den funktionellen Wert Rezidiv-spezifischer Merkmale zu evaluieren, werden zuvor identifizierte genetische Veränderungen in humane Rhabdoidtumorzellen eingebracht. Entsprechend manipulierte Zellen werden anschließend in das Gehirn von Empfängermäusen implantiert, um die Effekte auf Tumorwachstum, Ausbreitungsmuster und Überleben miteinander vergleichen zu können.Schließlich ist es unser Ziel, Patienten mit rezidivierten Rhabdoidtumoren Substanzen zur Verfügung stellen zu können, die basierend auf den zuvor identifizierten und validierten molekularen Ursachen für Rezidive spezifisch wirksam sind. Hierfür werden wir zunächst bereits verfügbare Daten zu Erfolgen oder Misserfolgen von Tumorresektion, Bestrahlung und Chemotherapie oder auch von „gezielten“ Therapien nutzen, um mögliche Korrelationen von klinischen und molekularen Parametern zu identifizieren. Zudem werden wir je nach Verfügbarkeit aber auch neue Substanzen in vitro und in vivo systematisch testen, die das pathologisch alterierte Protein entweder direkt hemmen oder downstream innerhalb des pathologisch veränderten Signalwegs angreifen. Zusammenfassend erhoffen wir uns von diesem Vorhaben wesentliche Fortschritte im molekularen Verständnis von Rhabdoidtumorrezidiven und erste Ansätze zur gezielten Therapie von Kindern mit Rhabdoidtumorrezidiven.