Evaluierung von P2X7 als therapeutisches Target in der Autoimmun-Enzephalitis und in der Tumorabwehr

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406945353

P2X7, ein Liganden-gesteuerter Ionen-Kanal und ARTC2, ein Toxin-verwandtes Ektoenzym, sind Immunzelloberflächen-Sensoren für die endogenen Gefahrensignale ATP und NAD+, die bei Entzündungen von Zellen freigesetzt werden. Im angeborenen Immunsystem ist P2X7 auf Monozyten ein Schlüsselregulator der Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine. Im adaptiven Immunsystem steuern ARTC2 und P2X7 Funktion und Überleben regulatorischer T-Zellen. In unserer bisherigen Zusammenarbeit haben wir entdeckt, dass die Aktivierung der ARTC2/P2X7 Signalkaskade regulatorische T-Zellen in Tumoren eliminieren und damit die Tumorabwehr verstärken kann.In jüngster Zeit ist es uns gelungen, Nanobodies als hochwirksame und hochspezifische P2X7-Antagonisten herzustellen. Im Tiermodell lindern diese Nanobodies sterile Entzündungen. Diese Biologika können einerseits durch wiederholte intravenöse Injektionen verabreicht werden, oder alternativ langfristig in dem behandelten Organismus selbst synthetisiert werden - nach einmaliger intramuskulärer Injektion von Nanobody-kodierenden "AAV-Genfähren" (Adeno-assoziierte virale Vektoren).Bisher sind die in vivo Pharmakodynamik P2X7-spezifischer Nanobodies und deren Fähigkeit, P2X7 auf Immunzellen in lymphatischen Organen, Entzündungsarealen und Tumoren zu erreichen, noch unzureichend erforscht. Die Blut Hirn Schranke beschränkt den Zugang von therapeutischen Biologika in das zentrale Nervensystem (ZNS). Zudem ist die Rolle von P2X7 bei Autoimmunerkrankungen des ZNS sowie bei der Tumorabwehr noch weitgehend ungeklärt.Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist die Evaluierung von P2X7 als therapeutisches Target bei der experimentellen Autoimmun-Encephalitis (einem Modell für die Multiple Sklerose) sowie bei der Tumorabwehr. Ein weiteres Ziel ist die Optimierung des therapeutischen Targetings von P2X7 im ZNS und im Tumor-Millieu mit Hilfe Nanobody-basierter Biologika. In beiden Modellen werden wir systemische Injektionen von Nanobodies sowie die AAV-vermittelte in vivo Synthese von einsetzen, um die Rolle von P2X7 in diesen Krankheitsmodellen besser zu verstehen und den therapeutischen Nutzen einer Kurz- bzw. Langzeit Modulation von P2X7 zu evaluieren. Darüber hinaus zielen wir auf die Optimierung der therapeutischen Effekte P2X7-modulierender Biologika durch den Einsatz von Fc-engineering und bispecific targeting Technologien. Wir erwarten, dass die Ergebnisse dieses Projekts wertvolle neue Erkenntnisse über die Rolle von P2X7 bei Entzündungen und bei der Tumorabwehr liefern werden und damit die Relevanz von P2X7 als therapeutisches Target in diesen Krankheitsmodellen validieren werden.