Entwicklung von Nanobody-basierten bispezifischen Diabodies und Schwereketten-Antikörpern für das gezielte Targeting von Myelomzellen

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468337969

Die zugrunde liegenden Hypothese des vorgeschlagenen Projekts ist, dass ein spezifischeres und effizienteres Targeting von Myelomzellen mit bispezifischen Nanobody-Konstrukten erreicht werden kann, die an zwei verschiedene Tumorantigene binden. Nanobodies sind gut lösliche, variable Domänen (VHH) aus natürlichen Schwereketten-Antikörpern (hcAbs). Nanobody-Dimere (Diabodies) eignen sich für kurzfristige Anwendungen, insbesondere für die nicht-invasive in vivo Bildgebung. Die genetische Fusion eines Diabodies an die Hinge-Region und die CH2- und CH3-Domänen des humanen IgG1 ergibt hochlösliche, bispezifische hcAbs. Diese hcAbs können spezifische Zielantigene auf Tumorzellen für den Angriff durch das Immunsystem markieren, z. B. durch die Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) und die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).Zelloberflächen-Ektoenzyme wie CD38 und CD203, die NAD zu entzündungshemmendem Adenosin hydrolysieren, sind auf Tumorzellen und Stromazellen oft hochreguliert und stellen somit potentielle Ziele für therapeutische und diagnostische Reagenzien (Theranostika) dar. SLAMF (Signaling Leukocyte Activation Molecule Family) Protein 3 (CD229) wird häufig von Myelomzellen überexprimiert und trägt zu ihrem malignen Phänotyp bei. Die Ektoenzyme CD38 und CD203 und SLAMF3/CD229 sind vielversprechende Ziele für die Bildgebung und Therapie des Multiplen Myeloms. Das Ziel dieses Projekts ist es, Nanobody-basierte bispezifische Diabodies und Schwere-Ketten-Antikörper zu generieren, die CD38 und CD203 oder CD38 und CD229 gemeinsam angreifen. Wir wollen die Avidität dieser Konstrukte so gestalten, dass sie bevorzugt Tumorzellen angreifen, die beide Zielantigene co-exprimieren, und gesunde Zellen, die nur eines dieser Antigene exprimieren, verschonen. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse helfen, den Weg für wirksamere Theranostika für das Multiple Myelom und andere maligne Erkrankungen zu bahnen.