Die Rolle von Gruppe 2 innate lymphoid cells in immunvermittelten Lebererkrankungen und Leberregeneration

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320249985

Teilprojekt zu SPP 1937: Innate Lymphoid Cells

Chronische Lebererkrankungen sind ein globales Gesundheitsproblem mit begrenzten therapeutischen Optionen. Die immunvermittelten Prozesse, welche zur chronischen Entzündung und zur Entwicklung von Leberfibrose, Zirrhose und letztendlich zum hepatozellulärem Karzinom (HCC) führen, sind bisher wenig verstanden. Innate lymphoid cells (ILC) sind eine Gruppe von lymphoiden Zellen der angeborenen Immunantwort, die sehr schnell nach Aktivierung Zytokine freisetzen und damit an Immunantworten während Infektionen und Entzündungen teilnehmen. Wir konnten zeigen, dass Gruppe 2 ILC (ILC2) eine pro-inflammatorische Funktion in der akuten, immunvermittelten Hepatitis ausüben und sowohl die Leberentzündung als auch den Gewebeschaden verstärken. In dem beantragten Projekt möchten wir weiterführend die Rolle von hepatischen ILC2 in der Leberentzündung untersuchen, mit einem Schwerpunkt auf chronischen Lebererkrankungen und Entstehung von HCC. Wir möchten außerdem den Einfluss von hepatischen ILC2 auf die Funktion von Makrophagen im akuten und chronischen Leberschaden und der Leberregeneration untersuchen, da diese Zellpopulation einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf von Lebererkrankungen hat. Wir möchten darüber hinaus leberspezifische Mechanismen identifizieren, die zur Regulation der inflammatorischen Aktivität von ILC2 in akuten und chronischen Lebererkrankungen beitragen und damit potentielle Ansatzpunkte für eine selektive Beeinflussung von ILC2-vermittelten Immunantworten darstellen. Des Weiteren möchten wir untersuchen, ob hepatische ILC2 auch regenerative Funktionen in der Leber ausüben können. Dazu soll nach akutem Leberschaden und im Kontext von chronischer Leberentzündung und HCC-Entwicklung untersucht werden, ob sich ILC2 durch Expression von Amphiregulin an regenerativen Prozessen beteiligen, die einerseits essentiell für die Wundheilung sind, andererseits aber auch chronische Prozesse fördern, die zur Fibrose- und Zirrhosebildung beitragen. Für die Analysen sollen verschiedene Mausmodelle für akuten und chronischen Leberschaden, Leberregeneration und HCC verwendet werden. Darüber hinaus sollen in in-vitro Experimenten Mechanismen der wechselseitigen Beeinflussung von hepatischen ILC2 mit leberresidenten Zellpopulationen untersucht werden. Wir möchten außerdem ILC Subpopulationen in Blut- und Leberproben von Patienten mit Autoimmunhepatitis, primär sklerosierender Cholangitis, und alkoholinduzierter Leberzirrhose hinsichtlich ihrer Frequenz, Aktivierung, und Zytokinproduktion näher charakterisiert werden. Das Projekt ermöglicht ein tieferes Verständnis von ILC2-vermittelten Immunantworten in der Leberentzündung und leistet damit einen wichtigen Beitrag zur Identifizierung von immunvermittelten Prozessen, die an der Pathogenese von Lebererkrankungen beteiligt sind.