Die Rolle der AREG/EGFR Achse bei Glomerulonephritiden

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421050765

Glomerulonephritiden (GNs) sind in Europa und den USA eine der häufigsten Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz. Autoimmun-Erkrankungen, wie anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) assoziierte Vaskulitiden oder der Systemische Lupus Erythematodes (SLE) sind typische zugrundeliegende Pathologien. Aktuelle Therapien sind unspezifisch und haben zudem erhebliche Nebenwirkungen, sodass die Suche nach neuen und innovativen Therapieansätzen eine Priorität der nephrologischen Forschung darstellt. Ein vielversprechendes und hochpotentes neues Zielmolekül ist das 1988 erstmals beschriebene Amphiregulin (AREG). AREG gehört zur epidermal growth factor (EGF) Familie und vermittelt seine Effekte über den promiskuitiven EGF-Rezeptor (EGFR). Vor kurzem konnte AREG als wichtiger Mediator entzündlicher Erkrankungen identifiziert werden. Diesbezüglich ist von besonderer Bedeutung, dass AREG in einer unverzerrten Analyse aus Leukozyten von Patienten mit SLE als eines der acht am stärksten regulierten Gene mit signifikant erhöhter Expression identifiziert wurde. Interessanterweise zeigte sich, dass AREG sowohl potente pro- als auch anti-inflammatorische Effekte vermittelt. In welchem Kontext und auf welche Weise AREG diese differentiellen Funktionen ausfüllt, ist derzeit fast vollkommen unklar. Diese Fragestellung ist von besonderer Relevanz, da gegen den EGFR gerichtete Therapien im Rahmen von Tumorerkrankungen bereits Einzug in die Klinik gefunden haben und somit direkte Anwendbarkeit für immunologisch vermittelte Erkrankungen bestünde. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es daher, die Rolle von AREG sowie des korrespondierenden Rezeptors EGFR bei der akuten GN und der chronischen Lupusnephritis zu untersuchen. Ein Schwerpunkt wird auf der Identifikation und Charakterisierung neuer Mechanismen der AREG vermittelten Modulationen der Immunantwort liegen. Insbesondere sollen Effekte auf Makrophagen sowie Regulatorische T Zell Antworten analysiert werden, für die es aus der Literatur Hinweise gibt. Als Modelle dienen die nephrotoxische Nephritis (NTN), welche dem humanen Erkrankungsbild der rapid progressiven GN entspricht sowie ein induzierbares (Pristane) und ein genetisches (MRL/lpr) Modell des SLE. Ultimativ sollen die so gewonnenen Erkenntnisse helfen, eine Grundlage für zukünftige humane Studien zu legen und zu ermöglichen eine Modulation der AREG/EGFR Achse als potentielle neue Therapieoption für Glomerulonephritiden zu evaluieren.