Analyse des pathogenetischen Zusammenhangs von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit einer Primär Sklerosierenden Cholangitis

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278045702

Es besteht eine klare Assoziation zwischen der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Es ist jedoch unklar, ob die PSC die Entwicklung von CED begünstigt oder umgekehrt. Dieses Wissen ist entscheidend, um PSC zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln. Interessanterweise sind Polymorphismen im IL2RA-Gen, einem Schlüsselgen für Foxp3+ Treg, sowohl mit PSC als auch mit CED assoziiert. Des Weiteren ist das intestinale Mikrobiom, dass ebenfalls Foxp3+ Treg beeinflussen kann, bei Patienten mit PSC und CED verändert. Unsere Hypothese ist, dass die Assoziation von PSC und CED auf eine beeinträchtigte Treg-Funktion zurückzuführen ist, die einen Teufelskreis auslöst, der dann beide Krankheiten fördert. Tatsächlich zeigen unsere vorläufigen Ergebnisse in Mausmodellen, dass unerwarteter weise eine Colitis vor einer PSC und umgekehrt schützt. Dieser Schutz war von Foxp3+ Treg abhängig. Bisher haben wir jedoch Mausmodelle verwendet, bei denen Foxp3+ Treg vollständig depletiert wurden oder ganz fehlten. Es ist daher unklar, ob diese Daten den beim Menschen beobachteten Zusammenhang erklären könnten. Um diese Frage zu beantworten, werden wir humane Proben analysieren und Mausmodelle verwenden, die die IL2RA-Genmutationen rekapitulieren. Schließlich werden wir Patienten-spezifische gnotobiotische Mäuse verwenden, um die Rolle der intestinalen Mikrobiota hierbei zu untersuchen. Unser langfristiges Ziel ist es, Therapien zu entwickeln, die auf die Wiederherstellung oder Förderung der Funktion von Foxp3+ Treg in PSC und CED abzielen.