Multiple independent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer

TY - JOUR

T1 - Multiple independent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer

AU - Bojesen, Stig E

AU - Pooley, Karen A

AU - Johnatty, Sharon E

AU - Beesley, Jonathan

AU - Michailidou, Kyriaki

AU - Tyrer, Jonathan P

AU - Edwards, Stacey L

AU - Pickett, Hilda A

AU - Shen, Howard C

AU - Smart, Chanel E

AU - Hillman, Kristine M

AU - Mai, Phuong L

AU - Lawrenson, Kate

AU - Stutz, Michael D

AU - Lu, Yi

AU - Karevan, Rod

AU - Woods, Nicholas

AU - Johnston, Rebecca L

AU - French, Juliet D

AU - Chen, Xiaoqing

AU - Weischer, Maren

AU - Nielsen, Sune F

AU - Maranian, Melanie J

AU - Ghoussaini, Maya

AU - Ahmed, Shahana

AU - Baynes, Caroline

AU - Bolla, Manjeet K

AU - Wang, Qin

AU - Dennis, Joe

AU - McGuffog, Lesley

AU - Barrowdale, Daniel

AU - Lee, Andrew

AU - Healey, Sue

AU - Lush, Michael

AU - Tessier, Daniel C

AU - Vincent, Daniel

AU - Bacot, Françis

AU - Vergote, Ignace

AU - Lambrechts, Sandrina

AU - Despierre, Evelyn

AU - Risch, Harvey A

AU - González-Neira, Anna

AU - Rossing, Mary Anne

AU - Pita, Guillermo

AU - Doherty, Jennifer A

AU - Alvarez, Nuria

AU - Larson, Melissa C

AU - Fridley, Brooke L

AU - Schoof, Nils

AU - Chang-Claude, Jenny

AU - Cicek, Mine S

AU - Peto, Julian

AU - Kalli, Kimberly R

AU - Broeks, Annegien

AU - Armasu, Sebastian M

AU - Schmidt, Marjanka K

AU - Braaf, Linde M

AU - Winterhoff, Boris

AU - Nevanlinna, Heli

AU - Konecny, Gottfried E

AU - Lambrechts, Diether

AU - Rogmann, Lisa

AU - Guénel, Pascal

AU - Teoman, Attila

AU - Milne, Roger L

AU - Garcia, Joaquin J

AU - Cox, Angela

AU - Shridhar, Vijayalakshmi

AU - Burwinkel, Barbara

AU - Marme, Frederik

AU - Hein, Rebecca

AU - Sawyer, Elinor J

AU - Haiman, Christopher A

AU - Wang-Gohrke, Shan

AU - Andrulis, Irene L

AU - Moysich, Kirsten B

AU - Hopper, John L

AU - Odunsi, Kunle

AU - Lindblom, Annika

AU - Giles, Graham G

AU - Brenner, Hermann

AU - Simard, Jacques

AU - Lurie, Galina

AU - Fasching, Peter A

AU - Carney, Michael E

AU - Radice, Paolo

AU - Wilkens, Lynne R

AU - Swerdlow, Anthony

AU - Goodman, Marc T

AU - Brauch, Hiltrud

AU - Garcia-Closas, Montserrat

AU - Hillemanns, Peter

AU - Winqvist, Robert

AU - Dürst, Matthias

AU - Devilee, Peter

AU - Runnebaum, Ingo

AU - Jakubowska, Anna

AU - Lubinski, Jan

AU - Mannermaa, Arto

AU - Butzow, Ralf

AU - Bogdanova, Natalia V

AU - Dörk, Thilo

AU - Pelttari, Liisa M

AU - Zheng, Wei

AU - Leminen, Arto

AU - Anton-Culver, Hoda

AU - Bunker, Clareann H

AU - Kristensen, Vessela

AU - Ness, Roberta B

AU - Muir, Kenneth

AU - Edwards, Robert

AU - Meindl, Alfons

AU - Heitz, Florian

AU - Matsuo, Keitaro

AU - du Bois, Andreas

AU - Wu, Anna H

AU - Harter, Philipp

AU - Teo, Soo-Hwang

AU - Schwaab, Ira

AU - Shu, Xiao-Ou

AU - Blot, William

AU - Hosono, Satoyo

AU - Kang, Daehee

AU - Nakanishi, Toru

AU - Hartman, Mikael

AU - Yatabe, Yasushi

AU - Hamann, Ute

AU - Karlan, Beth Y

AU - Sangrajrang, Suleeporn

AU - Kjaer, Susanne Krüger

AU - Gaborieau, Valerie

AU - Jensen, Allan

AU - Eccles, Diana

AU - Høgdall, Estrid

AU - Shen, Chen-Yang

AU - Brown, Judith

AU - Woo, Yin Ling

AU - Shah, Mitul

AU - Azmi, Mat Adenan Noor

AU - Luben, Robert

AU - Omar, Siti Zawiah

AU - Czene, Kamila

AU - Vierkant, Robert A

AU - Nordestgaard, Børge G

AU - Flyger, Henrik

AU - Vachon, Celine

AU - Olson, Janet E

AU - Wang, Xianshu

AU - Levine, Douglas A

AU - Rudolph, Anja

AU - Weber, Rachel Palmieri

AU - Flesch-Janys, Dieter

AU - Iversen, Edwin

AU - Nickels, Stefan

AU - Schildkraut, Joellen M

AU - Silva, Isabel Dos Santos

AU - Cramer, Daniel W

AU - Gibson, Lorna

AU - Terry, Kathryn L

AU - Fletcher, Olivia

AU - Vitonis, Allison F

AU - van der Schoot, C Ellen

AU - Poole, Elizabeth M

AU - Hogervorst, Frans B L

AU - Tworoger, Shelley S

AU - Liu, Jianjun

AU - Bandera, Elisa V

AU - Li, Jingmei

AU - Olson, Sara H

AU - Humphreys, Keith

AU - Orlow, Irene

AU - Blomqvist, Carl

AU - Rodriguez-Rodriguez, Lorna

AU - Aittomäki, Kristiina

AU - Salvesen, Helga B

AU - Muranen, Taru A

AU - Wik, Elisabeth

AU - Brouwers, Barbara

AU - Krakstad, Camilla

AU - Wauters, Els

AU - Halle, Mari K

AU - Wildiers, Hans

AU - Kiemeney, Lambertus A

AU - Mulot, Claire

AU - Aben, Katja K

AU - Laurent-Puig, Pierre

AU - Altena, Anne Mvan

AU - Truong, Thérèse

AU - Massuger, Leon F A G

AU - Benitez, Javier

AU - Pejovic, Tanja

AU - Perez, Jose Ignacio Arias

AU - Hoatlin, Maureen

AU - Zamora, M Pilar

AU - Cook, Linda S

AU - Balasubramanian, Sabapathy P

AU - Kelemen, Linda E

AU - Schneeweiss, Andreas

AU - Le, Nhu D

AU - Sohn, Christof

AU - Brooks-Wilson, Angela

AU - Tomlinson, Ian

AU - Kerin, Michael J

AU - Miller, Nicola

AU - Cybulski, Cezary

AU - Henderson, Brian E

AU - Menkiszak, Janusz

AU - Schumacher, Fredrick

AU - Wentzensen, Nicolas

AU - Le Marchand, Loic

AU - Yang, Hannah P

AU - Mulligan, Anna Marie

AU - Glendon, Gord

AU - Engelholm, Svend Aage

AU - Knight, Julia A

AU - Høgdall, Claus K

AU - Apicella, Carmel

AU - Gore, Martin

AU - Tsimiklis, Helen

AU - Song, Honglin

AU - Southey, Melissa C

AU - Jager, Agnes

AU - den Ouweland, Ans M Wvan

AU - Brown, Robert

AU - Martens, John W M

AU - Flanagan, James M

AU - Kriege, Mieke

AU - Paul, James

AU - Margolin, Sara

AU - Siddiqui, Nadeem

AU - Severi, Gianluca

AU - Whittemore, Alice S

AU - Baglietto, Laura

AU - McGuire, Valerie

AU - Stegmaier, Christa

AU - Sieh, Weiva

AU - Müller, Heiko

AU - Arndt, Volker

AU - Labrèche, France

AU - Gao, Yu-Tang

AU - Goldberg, Mark S

AU - Yang, Gong

AU - Dumont, Martine

AU - McLaughlin, John R

AU - Hartmann, Arndt

AU - Ekici, Arif B

AU - Beckmann, Matthias W

AU - Phelan, Catherine M

AU - Lux, Michael P

AU - Permuth-Wey, Jenny

AU - Peissel, Bernard

AU - Sellers, Thomas A

AU - Ficarazzi, Filomena

AU - Barile, Monica

AU - Ziogas, Argyrios

AU - Ashworth, Alan

AU - Gentry-Maharaj, Aleksandra

AU - Jones, Michael

AU - Ramus, Susan J

AU - Orr, Nick

AU - Menon, Usha

AU - Pearce, Celeste L

AU - Brüning, Thomas

AU - Pike, Malcolm C

AU - Ko, Yon-Dschun

AU - Lissowska, Jolanta

AU - Figueroa, Jonine

AU - Kupryjanczyk, Jolanta

AU - Chanock, Stephen J

AU - Dansonka-Mieszkowska, Agnieszka

AU - Jukkola-Vuorinen, Arja

AU - Rzepecka, Iwona K

AU - Pylkäs, Katri

AU - Bidzinski, Mariusz

AU - Kauppila, Saila

AU - Hollestelle, Antoinette

AU - Seynaeve, Caroline

AU - Tollenaar, Rob A E M

AU - Durda, Katarzyna

AU - Jaworska, Katarzyna

AU - Hartikainen, Jaana M

AU - Kosma, Veli-Matti

AU - Kataja, Vesa

AU - Antonenkova, Natalia N

AU - Long, Jirong

AU - Shrubsole, Martha

AU - Deming-Halverson, Sandra

AU - Lophatananon, Artitaya

AU - Siriwanarangsan, Pornthep

AU - Stewart-Brown, Sarah

AU - Ditsch, Nina

AU - Lichtner, Peter

AU - Schmutzler, Rita K

AU - Ito, Hidemi

AU - Iwata, Hiroji

AU - Tajima, Kazuo

AU - Tseng, Chiu-Chen

AU - Stram, Daniel O

AU - van den Berg, David

AU - Yip, Cheng Har

AU - Ikram, M Kamran

AU - Teh, Yew-Ching

AU - Cai, Hui

AU - Lu, Wei

AU - Signorello, Lisa B

AU - Cai, Qiuyin

AU - Noh, Dong-Young

AU - Yoo, Keun-Young

AU - Miao, Hui

AU - Iau, Philip Tsau-Choong

AU - Teo, Yik Ying

AU - McKay, James

AU - Shapiro, Charles

AU - Ademuyiwa, Foluso

AU - Fountzilas, George

AU - Hsiung, Chia-Ni

AU - Yu, Jyh-Cherng

AU - Hou, Ming-Feng

AU - Healey, Catherine S

AU - Luccarini, Craig

AU - Peock, Susan

AU - Stoppa-Lyonnet, Dominique

AU - Peterlongo, Paolo

AU - Rebbeck, Timothy R

AU - Piedmonte, Marion

AU - Singer, Christian F

AU - Friedman, Eitan

AU - Thomassen, Mads

AU - Offit, Kenneth

AU - Hansen, Thomas V O

AU - Neuhausen, Susan L

AU - Szabo, Csilla I

AU - Blanco, Ignacio

AU - Garber, Judy

AU - Narod, Steven A

AU - Weitzel, Jeffrey N

AU - Montagna, Marco

AU - Olah, Edith

AU - Godwin, Andrew K

AU - Yannoukakos, Drakoulis

AU - Goldgar, David E

AU - Caldes, Trinidad

AU - Imyanitov, Evgeny N

AU - Tihomirova, Laima

AU - Arun, Banu K

AU - Campbell, Ian

AU - Mensenkamp, Arjen R

AU - van Asperen, Christi J

AU - van Roozendaal, Kees E P

AU - Meijers-Heijboer, Hanne

AU - Collée, J Margriet

AU - Oosterwijk, Jan C

AU - Hooning, Maartje J

AU - Rookus, Matti A

AU - van der Luijt, Rob B

AU - Os, Theo A Mvan

AU - Evans, D Gareth

AU - Frost, Debra

AU - Fineberg, Elena

AU - Barwell, Julian

AU - Walker, Lisa

AU - Kennedy, M John

AU - Platte, Radka

AU - Davidson, Rosemarie

AU - Ellis, Steve D

AU - Cole, Trevor

AU - Bressac-de Paillerets, Brigitte

AU - Buecher, Bruno

AU - Damiola, Francesca

AU - Faivre, Laurence

AU - Frenay, Marc

AU - Sinilnikova, Olga M

AU - Caron, Olivier

AU - Giraud, Sophie

AU - Mazoyer, Sylvie

AU - Bonadona, Valérie

AU - Caux-Moncoutier, Virginie

AU - Toloczko-Grabarek, Aleksandra

AU - Gronwald, Jacek

AU - Byrski, Tomasz

AU - Spurdle, Amanda B

AU - Bonanni, Bernardo

AU - Zaffaroni, Daniela

AU - Giannini, Giuseppe

AU - Bernard, Loris

AU - Dolcetti, Riccardo

AU - Manoukian, Siranoush

AU - Arnold, Norbert

AU - Engel, Christoph

AU - Deissler, Helmut

AU - Rhiem, Kerstin

AU - Niederacher, Dieter

AU - Plendl, Hansjoerg

AU - Sutter, Christian

AU - Wappenschmidt, Barbara

AU - Borg, Ake

AU - Melin, Beatrice

AU - Rantala, Johanna

AU - Soller, Maria

AU - Nathanson, Katherine L

AU - Domchek, Susan M

AU - Rodriguez, Gustavo C

AU - Salani, Ritu

AU - Kaulich, Daphne Gschwantler

AU - Tea, Muy-Kheng

AU - Paluch, Shani Shimon

AU - Laitman, Yael

AU - Skytte, Anne-Bine

AU - Kruse, Torben A

AU - Jensen, Uffe Birk

AU - Robson, Mark

AU - Gerdes, Anne-Marie

AU - Ejlertsen, Bent

AU - Foretova, Lenka

AU - Savage, Sharon A

AU - Lester, Jenny

AU - Soucy, Penny

AU - Kuchenbaecker, Karoline B

AU - Olswold, Curtis

AU - Cunningham, Julie M

AU - Slager, Susan

AU - Pankratz, Vernon S

AU - Dicks, Ed

AU - Lakhani, Sunil R

AU - Couch, Fergus J

AU - Hall, Per

AU - Monteiro, Alvaro N A

AU - Gayther, Simon A

AU - Pharoah, Paul D P

AU - Reddel, Roger R

AU - Goode, Ellen L

AU - Greene, Mark H

AU - Easton, Douglas F

AU - Berchuck, Andrew

AU - Antoniou, Antonis C

AU - Chenevix-Trench, Georgia

AU - Dunning, Alison M

AU - Australien Cancer Study

AU - Australian Ovarian Cancer Study

AU - Kathleen Cuningham Foudation Consortium

AU - Gene Environm Interactimi Breast

AU - Swedish Breast Canc Study SWE-BRCA

AU - Hereditary Breast Ovarian Canc Res

AU - Epidemiological Study BRCA1

AU - Genetic Modifiers Canc Risk BRCA1

PY - 2013/4/1

Y1 - 2013/4/1

N2 - TERT-locus SNPs and leukocyte telomere measures are reportedly associated with risks of multiple cancers. Using the Illumina custom genotyping array iCOGs, we analyzed ∼480 SNPs at the TERT locus in breast (n = 103,991), ovarian (n = 39,774) and BRCA1 mutation carrier (n = 11,705) cancer cases and controls. Leukocyte telomere measurements were also available for 53,724 participants. Most associations cluster into three independent peaks. The minor allele at the peak 1 SNP rs2736108 associates with longer telomeres (P = 5.8 × 10(-7)), lower risks for estrogen receptor (ER)-negative (P = 1.0 × 10(-8)) and BRCA1 mutation carrier (P = 1.1 × 10(-5)) breast cancers and altered promoter assay signal. The minor allele at the peak 2 SNP rs7705526 associates with longer telomeres (P = 2.3 × 10(-14)), higher risk of low-malignant-potential ovarian cancer (P = 1.3 × 10(-15)) and greater promoter activity. The minor alleles at the peak 3 SNPs rs10069690 and rs2242652 increase ER-negative (P = 1.2 × 10(-12)) and BRCA1 mutation carrier (P = 1.6 × 10(-14)) breast and invasive ovarian (P = 1.3 × 10(-11)) cancer risks but not via altered telomere length. The cancer risk alleles of rs2242652 and rs10069690, respectively, increase silencing and generate a truncated TERT splice variant.

AB - TERT-locus SNPs and leukocyte telomere measures are reportedly associated with risks of multiple cancers. Using the Illumina custom genotyping array iCOGs, we analyzed ∼480 SNPs at the TERT locus in breast (n = 103,991), ovarian (n = 39,774) and BRCA1 mutation carrier (n = 11,705) cancer cases and controls. Leukocyte telomere measurements were also available for 53,724 participants. Most associations cluster into three independent peaks. The minor allele at the peak 1 SNP rs2736108 associates with longer telomeres (P = 5.8 × 10(-7)), lower risks for estrogen receptor (ER)-negative (P = 1.0 × 10(-8)) and BRCA1 mutation carrier (P = 1.1 × 10(-5)) breast cancers and altered promoter assay signal. The minor allele at the peak 2 SNP rs7705526 associates with longer telomeres (P = 2.3 × 10(-14)), higher risk of low-malignant-potential ovarian cancer (P = 1.3 × 10(-15)) and greater promoter activity. The minor alleles at the peak 3 SNPs rs10069690 and rs2242652 increase ER-negative (P = 1.2 × 10(-12)) and BRCA1 mutation carrier (P = 1.6 × 10(-14)) breast and invasive ovarian (P = 1.3 × 10(-11)) cancer risks but not via altered telomere length. The cancer risk alleles of rs2242652 and rs10069690, respectively, increase silencing and generate a truncated TERT splice variant.

KW - Alternative Splicing

KW - Breast Neoplasms

KW - Case-Control Studies

KW - Chromatin

KW - DNA Methylation

KW - Female

KW - Gene Expression Profiling

KW - Genetic Loci

KW - Genetic Predisposition to Disease

KW - Genome-Wide Association Study

KW - Genotype

KW - Humans

KW - Luciferases

KW - Oligonucleotide Array Sequence Analysis

KW - Ovarian Neoplasms

KW - Polymorphism, Single Nucleotide

KW - RNA, Messenger

KW - Real-Time Polymerase Chain Reaction

KW - Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction

KW - Risk Factors

KW - Telomerase

KW - Telomere

KW - Tumor Markers, Biological

U2 - 10.1038/ng.2566

DO - 10.1038/ng.2566

M3 - SCORING: Journal article

C2 - 23535731

VL - 45

SP - 371-84, 384e1-2

JO - NAT GENET

JF - NAT GENET

SN - 1061-4036

IS - 4

ER -