Metastasierung des duktalen Pankreasadenokarzinoms: Alterationen der Lebermikroumgebung beeinflussen den Metabolismus und das Wachstumsverhalten disseminierter Pankreasgangepithelzellen
Abstract
Dafür wurden prämaligne (HPDE-pBp, HPDE-kras) und maligne (Panc1) PDEZ in einem indirekten Kokultursystem mit hepatischen Sternzellen (HSC), repräsentativ für ein physiologisches Lebermilieu, oder mit aus ihnen transdifferenzierten hepatischen Myofibroblasten (HMF), repräsentativ für ein entzündliches Lebermilieu, für 6 Tage kokultiviert.
Es zeigte sich, dass PDEZ in Gegenwart von HSC signifikant weniger proliferierten als unter HMF-Kokultur. Die Analyse Metabolismus-assoziierter Proteine in den PDEZ ergab unter HSC-Kokultur eine verstärkte Expression der Succinat-Dehydrogenase-B (SDHB), ein Schlüsselenzym des Citratzyklus und der Atmungskette, wohingegen unter HMF-Kokultur die Expression der Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD), ein Schlüsselenzym des Pentosephosphatweges, verstärkt war. Die siRNA vermittelte Suppression von SDHB resultierte in einer deutlichen Induktion der PDEZ-Proliferation unter HSC-Kokultur, wohingegen die Verminderung der G6PD-Expression unter HMF-Kokultur die PDEZ-Proliferation inhibierte. In Einklang damit konnte mittels Seahorse-Analyse funktionell gezeigt werden, dass PDEZ unter HSC-Kokultur eine erhöhte Atmungskettenaktivität aufwiesen, welche durch siRNA-vermittelten SDHB-Knockdown deutlich vermindert und damit ähnlich der Aktivität unter HMF-Kokultur war.
Diese Ergebnisse untermauern den Einfluss der Lebermikroumgebung auf den Metabolismus von disseminierten PDEZ und deuten darauf hin, dass ein physiologisches Lebermikromilieu die Kolonisierung durch disseminierte PDEZ hemmt, wohingegen eine entzündliche Lebermikroumgebung das Auswachsen von Metastasen fördert
Bibliographical data
Original language | German |
---|---|
ISSN | 0044-2771 |
DOIs | |
Publication status | Published - 08.2015 |
Externally published | Yes |