Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing

TY - JOUR

T1 - Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing

AU - Ruth, Katherine S

AU - Day, Felix R

AU - Hussain, Jazib

AU - Martínez-Marchal, Ana

AU - Aiken, Catherine E

AU - Azad, Ajuna

AU - Thompson, Deborah J

AU - Knoblochova, Lucie

AU - Abe, Hironori

AU - Tarry-Adkins, Jane L

AU - Gonzalez, Javier Martin

AU - Fontanillas, Pierre

AU - Claringbould, Annique

AU - Bakker, Olivier B

AU - Sulem, Patrick

AU - Walters, Robin G

AU - Terao, Chikashi

AU - Turon, Sandra

AU - Horikoshi, Momoko

AU - Lin, Kuang

AU - Onland-Moret, N Charlotte

AU - Sankar, Aditya

AU - Hertz, Emil Peter Thrane

AU - Timshel, Pascal N

AU - Shukla, Vallari

AU - Borup, Rehannah

AU - Olsen, Kristina W

AU - Aguilera, Paula

AU - Ferrer-Roda, Mònica

AU - Huang, Yan

AU - Stankovic, Stasa

AU - Timmers, Paul R H J

AU - Ahearn, Thomas U

AU - Alizadeh, Behrooz Z

AU - Naderi, Elnaz

AU - Andrulis, Irene L

AU - Arnold, Alice M

AU - Aronson, Kristan J

AU - Augustinsson, Annelie

AU - Bandinelli, Stefania

AU - Barbieri, Caterina M

AU - Beaumont, Robin N

AU - Becher, Heiko

AU - Beckmann, Matthias W

AU - Benonisdottir, Stefania

AU - Bergmann, Sven

AU - Bochud, Murielle

AU - Boerwinkle, Eric

AU - Bojesen, Stig E

AU - Bolla, Manjeet K

AU - Boomsma, Dorret I

AU - Bowker, Nicholas

AU - Brody, Jennifer A

AU - Broer, Linda

AU - Buring, Julie E

AU - Campbell, Archie

AU - Campbell, Harry

AU - Castelao, Jose E

AU - Catamo, Eulalia

AU - Chanock, Stephen J

AU - Chenevix-Trench, Georgia

AU - Ciullo, Marina

AU - Corre, Tanguy

AU - Couch, Fergus J

AU - Cox, Angela

AU - Crisponi, Laura

AU - Cross, Simon S

AU - Cucca, Francesco

AU - Czene, Kamila

AU - Smith, George Davey

AU - de Geus, Eco J C N

AU - de Mutsert, Renée

AU - De Vivo, Immaculata

AU - Demerath, Ellen W

AU - Dennis, Joe

AU - Dunning, Alison M

AU - Dwek, Miriam

AU - Eriksson, Mikael

AU - Esko, Tõnu

AU - Fasching, Peter A

AU - Faul, Jessica D

AU - Ferrucci, Luigi

AU - Franceschini, Nora

AU - Frayling, Timothy M

AU - Gago-Dominguez, Manuela

AU - Mezzavilla, Massimo

AU - García-Closas, Montserrat

AU - Gieger, Christian

AU - Giles, Graham G

AU - Grallert, Harald

AU - Gudbjartsson, Daniel F

AU - Gudnason, Vilmundur

AU - Guénel, Pascal

AU - Haiman, Christopher A

AU - Håkansson, Niclas

AU - Hall, Per

AU - Hayward, Caroline

AU - He, Chunyan

AU - He, Wei

AU - Heiss, Gerardo

AU - Høffding, Miya K

AU - Hopper, John L

AU - Hottenga, Jouke J

AU - Hu, Frank

AU - Hunter, David

AU - Ikram, Mohammad A

AU - Jackson, Rebecca D

AU - Joaquim, Micaella D R

AU - John, Esther M

AU - Joshi, Peter K

AU - Karasik, David

AU - Kardia, Sharon L R

AU - Kartsonaki, Christiana

AU - Karlsson, Robert

AU - Kitahara, Cari M

AU - Kolcic, Ivana

AU - Kooperberg, Charles

AU - Kraft, Peter

AU - Kurian, Allison W

AU - Kutalik, Zoltan

AU - La Bianca, Martina

AU - LaChance, Genevieve

AU - Langenberg, Claudia

AU - Launer, Lenore J

AU - Laven, Joop S E

AU - Lawlor, Deborah A

AU - Le Marchand, Loic

AU - Li, Jingmei

AU - Lindblom, Annika

AU - Lindstrom, Sara

AU - Lindstrom, Tricia

AU - Linet, Martha

AU - Liu, YongMei

AU - Liu, Simin

AU - Luan, Jian'an

AU - Mägi, Reedik

AU - Magnusson, Patrik K E

AU - Mangino, Massimo

AU - Mannermaa, Arto

AU - Marco, Brumat

AU - Marten, Jonathan

AU - Martin, Nicholas G

AU - Mbarek, Hamdi

AU - McKnight, Barbara

AU - Medland, Sarah E

AU - Meisinger, Christa

AU - Meitinger, Thomas

AU - Menni, Cristina

AU - Metspalu, Andres

AU - Milani, Lili

AU - Milne, Roger L

AU - Montgomery, Grant W

AU - Mook-Kanamori, Dennis O

AU - Mulas, Antonella

AU - Mulligan, Anna M

AU - Murray, Alison

AU - Nalls, Mike A

AU - Newman, Anne

AU - Noordam, Raymond

AU - Nutile, Teresa

AU - Nyholt, Dale R

AU - Olshan, Andrew F

AU - Olsson, Håkan

AU - Painter, Jodie N

AU - Patel, Alpa V

AU - Pedersen, Nancy L

AU - Perjakova, Natalia

AU - Peters, Annette

AU - Peters, Ulrike

AU - Pharoah, Paul D P

AU - Polasek, Ozren

AU - Porcu, Eleonora

AU - Psaty, Bruce M

AU - Rahman, Iffat

AU - Rennert, Gad

AU - Rennert, Hedy S

AU - Ridker, Paul M

AU - Ring, Susan M

AU - Robino, Antonietta

AU - Rose, Lynda M

AU - Rosendaal, Frits R

AU - Rossouw, Jacques

AU - Rudan, Igor

AU - Rueedi, Rico

AU - Ruggiero, Daniela

AU - Sala, Cinzia F

AU - Saloustros, Emmanouil

AU - Sandler, Dale P

AU - Sanna, Serena

AU - Sawyer, Elinor J

AU - Sarnowski, Chloé

AU - Schlessinger, David

AU - Schmidt, Marjanka K

AU - Schoemaker, Minouk J

AU - Schraut, Katharina E

AU - Scott, Christopher

AU - Shekari, Saleh

AU - Shrikhande, Amruta

AU - Smith, Albert V

AU - Smith, Blair H

AU - Smith, Jennifer A

AU - Sorice, Rossella

AU - Southey, Melissa C

AU - Spector, Tim D

AU - Spinelli, John J

AU - Stampfer, Meir

AU - Stöckl, Doris

AU - van Meurs, Joyce B J

AU - Strauch, Konstantin

AU - Styrkarsdottir, Unnur

AU - Swerdlow, Anthony J

AU - Tanaka, Toshiko

AU - Teras, Lauren R

AU - Teumer, Alexander

AU - Þorsteinsdottir, Unnur

AU - Timpson, Nicholas J

AU - Toniolo, Daniela

AU - Traglia, Michela

AU - Troester, Melissa A

AU - Truong, Thérèse

AU - Tyrrell, Jessica

AU - Uitterlinden, André G

AU - Ulivi, Sheila

AU - Vachon, Celine M

AU - Vitart, Veronique

AU - Völker, Uwe

AU - Vollenweider, Peter

AU - Völzke, Henry

AU - Wang, Qin

AU - Wareham, Nicholas J

AU - Weinberg, Clarice R

AU - Weir, David R

AU - Wilcox, Amber N

AU - van Dijk, Ko Willems

AU - Willemsen, Gonneke

AU - Wilson, James F

AU - Wolffenbuttel, Bruce H R

AU - Wolk, Alicja

AU - Wood, Andrew R

AU - Zhao, Wei

AU - Zygmunt, Marek

AU - Chen, Zhengming

AU - Li, Liming

AU - Franke, Lude

AU - Burgess, Stephen

AU - Deelen, Patrick

AU - Pers, Tune H

AU - Grøndahl, Marie Louise

AU - Andersen, Claus Yding

AU - Pujol, Anna

AU - Lopez-Contreras, Andres J

AU - Daniel, Jeremy A

AU - Stefansson, Kari

AU - Chang-Claude, Jenny

AU - van der Schouw, Yvonne T

AU - Lunetta, Kathryn L

AU - Chasman, Daniel I

AU - Easton, Douglas F

AU - Visser, Jenny A

AU - Ozanne, Susan E

AU - Namekawa, Satoshi H

AU - Solc, Petr

AU - Murabito, Joanne M

AU - Ong, Ken K

AU - Hoffmann, Eva R

AU - Murray, Anna

AU - Roig, Ignasi

AU - Perry, John R B

AU - Biobank-based Integrative Omics Study (BIOS) Consortium

N1 - © 2021. The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature Limited.

PY - 2021/8/4

Y1 - 2021/8/4

N2 - Reproductive longevity is essential for fertility and influences healthy ageing in women1,2, but insights into its underlying biological mechanisms and treatments to preserve it are limited. Here we identify 290 genetic determinants of ovarian ageing, assessed using normal variation in age at natural menopause (ANM) in about 200,000 women of European ancestry. These common alleles were associated with clinical extremes of ANM; women in the top 1% of genetic susceptibility have an equivalent risk of premature ovarian insufficiency to those carrying monogenic FMR1 premutations3. The identified loci implicate a broad range of DNA damage response (DDR) processes and include loss-of-function variants in key DDR-associated genes. Integration with experimental models demonstrates that these DDR processes act across the life-course to shape the ovarian reserve and its rate of depletion. Furthermore, we demonstrate that experimental manipulation of DDR pathways highlighted by human genetics increases fertility and extends reproductive life in mice. Causal inference analyses using the identified genetic variants indicate that extending reproductive life in women improves bone health and reduces risk of type 2 diabetes, but increases the risk of hormone-sensitive cancers. These findings provide insight into the mechanisms that govern ovarian ageing, when they act, and how they might be targeted by therapeutic approaches to extend fertility and prevent disease.

AB - Reproductive longevity is essential for fertility and influences healthy ageing in women1,2, but insights into its underlying biological mechanisms and treatments to preserve it are limited. Here we identify 290 genetic determinants of ovarian ageing, assessed using normal variation in age at natural menopause (ANM) in about 200,000 women of European ancestry. These common alleles were associated with clinical extremes of ANM; women in the top 1% of genetic susceptibility have an equivalent risk of premature ovarian insufficiency to those carrying monogenic FMR1 premutations3. The identified loci implicate a broad range of DNA damage response (DDR) processes and include loss-of-function variants in key DDR-associated genes. Integration with experimental models demonstrates that these DDR processes act across the life-course to shape the ovarian reserve and its rate of depletion. Furthermore, we demonstrate that experimental manipulation of DDR pathways highlighted by human genetics increases fertility and extends reproductive life in mice. Causal inference analyses using the identified genetic variants indicate that extending reproductive life in women improves bone health and reduces risk of type 2 diabetes, but increases the risk of hormone-sensitive cancers. These findings provide insight into the mechanisms that govern ovarian ageing, when they act, and how they might be targeted by therapeutic approaches to extend fertility and prevent disease.

U2 - 10.1038/s41586-021-03779-7

DO - 10.1038/s41586-021-03779-7

M3 - SCORING: Journal article

C2 - 34349265

VL - 596

SP - 393

EP - 397

JO - NATURE

JF - NATURE

SN - 0028-0836

IS - 7872

ER -