A saturated map of common genetic variants associated with human height

TY - JOUR

T1 - A saturated map of common genetic variants associated with human height

AU - Yengo, Loïc

AU - Vedantam, Sailaja

AU - Marouli, Eirini

AU - Sidorenko, Julia

AU - Bartell, Eric

AU - Sakaue, Saori

AU - Graff, Marielisa

AU - Eliasen, Anders U

AU - Jiang, Yunxuan

AU - Raghavan, Sridharan

AU - Miao, Jenkai

AU - Arias, Joshua D

AU - Graham, Sarah E

AU - Mukamel, Ronen E

AU - Spracklen, Cassandra N

AU - Yin, Xianyong

AU - Chen, Shyh-Huei

AU - Ferreira, Teresa

AU - Highland, Heather H

AU - Ji, Yingjie

AU - Karaderi, Tugce

AU - Lin, Kuang

AU - Lüll, Kreete

AU - Malden, Deborah E

AU - Medina-Gomez, Carolina

AU - Machado, Moara

AU - Moore, Amy

AU - Rüeger, Sina

AU - Sim, Xueling

AU - Vrieze, Scott

AU - Ahluwalia, Tarunveer S

AU - Akiyama, Masato

AU - Allison, Matthew A

AU - Alvarez, Marcus

AU - Andersen, Mette K

AU - Ani, Alireza

AU - Appadurai, Vivek

AU - Arbeeva, Liubov

AU - Bhaskar, Seema

AU - Bielak, Lawrence F

AU - Bollepalli, Sailalitha

AU - Bonnycastle, Lori L

AU - Bork-Jensen, Jette

AU - Bradfield, Jonathan P

AU - Bradford, Yuki

AU - Braund, Peter S

AU - Brody, Jennifer A

AU - Burgdorf, Kristoffer S

AU - Cade, Brian E

AU - Cai, Hui

AU - Cai, Qiuyin

AU - Campbell, Archie

AU - Cañadas-Garre, Marisa

AU - Catamo, Eulalia

AU - Chai, Jin-Fang

AU - Chai, Xiaoran

AU - Chang, Li-Ching

AU - Chang, Yi-Cheng

AU - Chen, Chien-Hsiun

AU - Chesi, Alessandra

AU - Choi, Seung Hoan

AU - Chung, Ren-Hua

AU - Cocca, Massimiliano

AU - Concas, Maria Pina

AU - Couture, Christian

AU - Cuellar-Partida, Gabriel

AU - Danning, Rebecca

AU - Daw, E Warwick

AU - Degenhard, Frauke

AU - Delgado, Graciela E

AU - Delitala, Alessandro

AU - Demirkan, Ayse

AU - Deng, Xuan

AU - Devineni, Poornima

AU - Dietl, Alexander

AU - Dimitriou, Maria

AU - Dimitrov, Latchezar

AU - Dorajoo, Rajkumar

AU - Ekici, Arif B

AU - Engmann, Jorgen E

AU - Fairhurst-Hunter, Zammy

AU - Farmaki, Aliki-Eleni

AU - Faul, Jessica D

AU - Fernandez-Lopez, Juan-Carlos

AU - Forer, Lukas

AU - Francescatto, Margherita

AU - Freitag-Wolf, Sandra

AU - Fuchsberger, Christian

AU - Galesloot, Tessel E

AU - Gao, Yan

AU - Gao, Zishan

AU - Geller, Frank

AU - Giannakopoulou, Olga

AU - Giulianini, Franco

AU - Gjesing, Anette P

AU - Goel, Anuj

AU - Gordon, Scott D

AU - Gorski, Mathias

AU - Grove, Jakob

AU - Guo, Xiuqing

AU - Gustafsson, Stefan

AU - Haessler, Jeffrey

AU - Hansen, Thomas F

AU - Havulinna, Aki S

AU - Haworth, Simon J

AU - He, Jing

AU - Heard-Costa, Nancy

AU - Hebbar, Prashantha

AU - Hindy, George

AU - Ho, Yuk-Lam A

AU - Hofer, Edith

AU - Holliday, Elizabeth

AU - Horn, Katrin

AU - Hornsby, Whitney E

AU - Hottenga, Jouke-Jan

AU - Huang, Hongyan

AU - Huang, Jie

AU - Huerta-Chagoya, Alicia

AU - Huffman, Jennifer E

AU - Hung, Yi-Jen

AU - Huo, Shaofeng

AU - Hwang, Mi Yeong

AU - Iha, Hiroyuki

AU - Ikeda, Daisuke D

AU - Isono, Masato

AU - Jackson, Anne U

AU - Jäger, Susanne

AU - Jansen, Iris E

AU - Johansson, Ingegerd

AU - Jonas, Jost B

AU - Jonsson, Anna

AU - Jørgensen, Torben

AU - Kalafati, Ioanna-Panagiota

AU - Kanai, Masahiro

AU - Kanoni, Stavroula

AU - Kårhus, Line L

AU - Kasturiratne, Anuradhani

AU - Katsuya, Tomohiro

AU - Kawaguchi, Takahisa

AU - Kember, Rachel L

AU - Kentistou, Katherine A

AU - Kim, Han-Na

AU - Kim, Young Jin

AU - Kleber, Marcus E

AU - Knol, Maria J

AU - Kurbasic, Azra

AU - Lauzon, Marie

AU - Le, Phuong

AU - Lea, Rodney

AU - Lee, Jong-Young

AU - Leonard, Hampton L

AU - Li, Shengchao A

AU - Li, Xiaohui

AU - Li, Xiaoyin

AU - Liang, Jingjing

AU - Lin, Honghuang

AU - Lin, Shih-Yi

AU - Liu, Jun

AU - Liu, Xueping

AU - Lo, Ken Sin

AU - Long, Jirong

AU - Lores-Motta, Laura

AU - Luan, Jian'an

AU - Lyssenko, Valeriya

AU - Lyytikäinen, Leo-Pekka

AU - Mahajan, Anubha

AU - Mamakou, Vasiliki

AU - Mangino, Massimo

AU - Manichaikul, Ani

AU - Marten, Jonathan

AU - Mattheisen, Manuel

AU - Mavarani, Laven

AU - McDaid, Aaron F

AU - Meidtner, Karina

AU - Melendez, Tori L

AU - Mercader, Josep M

AU - Milaneschi, Yuri

AU - Miller, Jason E

AU - Millwood, Iona Y

AU - Mishra, Pashupati P

AU - Mitchell, Ruth E

AU - Møllehave, Line T

AU - Morgan, Anna

AU - Mucha, Soeren

AU - Munz, Matthias

AU - Nakatochi, Masahiro

AU - Nelson, Christopher P

AU - Nethander, Maria

AU - Nho, Chu Won

AU - Nielsen, Aneta A

AU - Nolte, Ilja M

AU - Nongmaithem, Suraj S

AU - Noordam, Raymond

AU - Ntalla, Ioanna

AU - Nutile, Teresa

AU - Pandit, Anita

AU - Christofidou, Paraskevi

AU - Pärna, Katri

AU - Pauper, Marc

AU - Petersen, Eva R B

AU - Petersen, Liselotte V

AU - Pitkänen, Niina

AU - Polašek, Ozren

AU - Poveda, Alaitz

AU - Preuss, Michael H

AU - Pyarajan, Saiju

AU - Raffield, Laura M

AU - Rakugi, Hiromi

AU - Ramirez, Julia

AU - Rasheed, Asif

AU - Raven, Dennis

AU - Rayner, Nigel W

AU - Riveros, Carlos

AU - Rohde, Rebecca

AU - Ruggiero, Daniela

AU - Ruotsalainen, Sanni E

AU - Ryan, Kathleen A

AU - Sabater-Lleal, Maria

AU - Saxena, Richa

AU - Scholz, Markus

AU - Sendamarai, Anoop

AU - Shen, Botong

AU - Shi, Jingchunzi

AU - Shin, Jae Hun

AU - Sidore, Carlo

AU - Sitlani, Colleen M

AU - Slieker, Roderick C

AU - Smit, Roelof A J

AU - Smith, Albert V

AU - Smith, Jennifer A

AU - Smyth, Laura J

AU - Southam, Lorraine

AU - Steinthorsdottir, Valgerdur

AU - Sun, Liang

AU - Takeuchi, Fumihiko

AU - Tallapragada, Divya Sri Priyanka

AU - Taylor, Kent D

AU - Tayo, Bamidele O

AU - Tcheandjieu, Catherine

AU - Terzikhan, Natalie

AU - Tesolin, Paola

AU - Teumer, Alexander

AU - Theusch, Elizabeth

AU - Thompson, Deborah J

AU - Thorleifsson, Gudmar

AU - Timmers, Paul R H J

AU - Trompet, Stella

AU - Turman, Constance

AU - Vaccargiu, Simona

AU - van der Laan, Sander W

AU - van der Most, Peter J

AU - van Klinken, Jan B

AU - van Setten, Jessica

AU - Verma, Shefali S

AU - Verweij, Niek

AU - Veturi, Yogasudha

AU - Wang, Carol A

AU - Wang, Chaolong

AU - Wang, Lihua

AU - Wang, Zhe

AU - Warren, Helen R

AU - Bin Wei, Wen

AU - Wickremasinghe, Ananda R

AU - Wielscher, Matthias

AU - Wiggins, Kerri L

AU - Winsvold, Bendik S

AU - Wong, Andrew

AU - Wu, Yang

AU - Wuttke, Matthias

AU - Xia, Rui

AU - Xie, Tian

AU - Yamamoto, Ken

AU - Yang, Jingyun

AU - Yao, Jie

AU - Young, Hannah

AU - Yousri, Noha A

AU - Yu, Lei

AU - Zeng, Lingyao

AU - Zhang, Weihua

AU - Zhang, Xinyuan

AU - Zhao, Jing-Hua

AU - Zhao, Wei

AU - Zhou, Wei

AU - Zimmermann, Martina E

AU - Zoledziewska, Magdalena

AU - Adair, Linda S

AU - Adams, Hieab H H

AU - Aguilar-Salinas, Carlos A

AU - Al-Mulla, Fahd

AU - Arnett, Donna K

AU - Asselbergs, Folkert W

AU - Åsvold, Bjørn Olav

AU - Attia, John

AU - Banas, Bernhard

AU - Bandinelli, Stefania

AU - Bennett, David A

AU - Bergler, Tobias

AU - Bharadwaj, Dwaipayan

AU - Biino, Ginevra

AU - Bisgaard, Hans

AU - Boerwinkle, Eric

AU - Böger, Carsten A

AU - Bønnelykke, Klaus

AU - Boomsma, Dorret I

AU - Børglum, Anders D

AU - Borja, Judith B

AU - Bouchard, Claude

AU - Bowden, Donald W

AU - Brandslund, Ivan

AU - Brumpton, Ben

AU - Buring, Julie E

AU - Caulfield, Mark J

AU - Chambers, John C

AU - Chandak, Giriraj R

AU - Chanock, Stephen J

AU - Chaturvedi, Nish

AU - Chen, Yii-Der Ida

AU - Chen, Zhengming

AU - Cheng, Ching-Yu

AU - Christophersen, Ingrid E

AU - Ciullo, Marina

AU - Cole, John W

AU - Collins, Francis S

AU - Cooper, Richard S

AU - Cruz, Miguel

AU - Cucca, Francesco

AU - Cupples, L Adrienne

AU - Cutler, Michael J

AU - Damrauer, Scott M

AU - Dantoft, Thomas M

AU - de Borst, Gert J

AU - de Groot, Lisette C P G M

AU - De Jager, Philip L

AU - de Kleijn, Dominique P V

AU - Janaka de Silva, H

AU - Dedoussis, George V

AU - den Hollander, Anneke I

AU - Du, Shufa

AU - Easton, Douglas F

AU - Elders, Petra J M

AU - Eliassen, A Heather

AU - Ellinor, Patrick T

AU - Elmståhl, Sölve

AU - Erdmann, Jeanette

AU - Evans, Michele K

AU - Fatkin, Diane

AU - Feenstra, Bjarke

AU - Feitosa, Mary F

AU - Ferrucci, Luigi

AU - Ford, Ian

AU - Fornage, Myriam

AU - Franke, Andre

AU - Franks, Paul W

AU - Freedman, Barry I

AU - Gasparini, Paolo

AU - Gieger, Christian

AU - Girotto, Giorgia

AU - Goddard, Michael E

AU - Golightly, Yvonne M

AU - Gonzalez-Villalpando, Clicerio

AU - Gordon-Larsen, Penny

AU - Grallert, Harald

AU - Grant, Struan F A

AU - Grarup, Niels

AU - Griffiths, Lyn

AU - Gudnason, Vilmundur

AU - Haiman, Christopher

AU - Hakonarson, Hakon

AU - Hansen, Torben

AU - Hartman, Catharina A

AU - Hattersley, Andrew T

AU - Hayward, Caroline

AU - Heckbert, Susan R

AU - Heng, Chew-Kiat

AU - Hengstenberg, Christian

AU - Hewitt, Alex W

AU - Hishigaki, Haretsugu

AU - Hoyng, Carel B

AU - Huang, Paul L

AU - Huang, Wei

AU - Hunt, Steven C

AU - Hveem, Kristian

AU - Hyppönen, Elina

AU - Iacono, William G

AU - Ichihara, Sahoko

AU - Ikram, M Arfan

AU - Isasi, Carmen R

AU - Jackson, Rebecca D

AU - Jarvelin, Marjo-Riitta

AU - Jin, Zi-Bing

AU - Jöckel, Karl-Heinz

AU - Joshi, Peter K

AU - Jousilahti, Pekka

AU - Jukema, J Wouter

AU - Kähönen, Mika

AU - Kamatani, Yoichiro

AU - Kang, Kui Dong

AU - Kaprio, Jaakko

AU - Kardia, Sharon L R

AU - Karpe, Fredrik

AU - Kato, Norihiro

AU - Kee, Frank

AU - Kessler, Thorsten

AU - Khera, Amit V

AU - Khor, Chiea Chuen

AU - Kiemeney, Lambertus A L M

AU - Kim, Bong-Jo

AU - Kim, Eung Kweon

AU - Kim, Hyung-Lae

AU - Kirchhof, Paulus

AU - Kivimaki, Mika

AU - Koh, Woon-Puay

AU - Koistinen, Heikki A

AU - Kolovou, Genovefa D

AU - Kooner, Jaspal S

AU - Kooperberg, Charles

AU - Köttgen, Anna

AU - Kovacs, Peter

AU - Kraaijeveld, Adriaan

AU - Kraft, Peter

AU - Krauss, Ronald M

AU - Kumari, Meena

AU - Kutalik, Zoltan

AU - Laakso, Markku

AU - Lange, Leslie A

AU - Langenberg, Claudia

AU - Launer, Lenore J

AU - Le Marchand, Loic

AU - Lee, Hyejin

AU - Lee, Nanette R

AU - Lehtimäki, Terho

AU - Li, Huaixing

AU - Li, Liming

AU - Lieb, Wolfgang

AU - Lin, Xu

AU - Lind, Lars

AU - Linneberg, Allan

AU - Liu, Ching-Ti

AU - Liu, Jianjun

AU - Loeffler, Markus

AU - London, Barry

AU - Lubitz, Steven A

AU - Lye, Stephen J

AU - Mackey, David A

AU - Mägi, Reedik

AU - Magnusson, Patrik K E

AU - Marcus, Gregory M

AU - Vidal, Pedro Marques

AU - Martin, Nicholas G

AU - März, Winfried

AU - Matsuda, Fumihiko

AU - McGarrah, Robert W

AU - McGue, Matt

AU - McKnight, Amy Jayne

AU - Medland, Sarah E

AU - Mellström, Dan

AU - Metspalu, Andres

AU - Mitchell, Braxton D

AU - Mitchell, Paul

AU - Mook-Kanamori, Dennis O

AU - Morris, Andrew D

AU - Mucci, Lorelei A

AU - Munroe, Patricia B

AU - Nalls, Mike A

AU - Nazarian, Saman

AU - Nelson, Amanda E

AU - Neville, Matt J

AU - Newton-Cheh, Christopher

AU - Nielsen, Christopher S

AU - Nöthen, Markus M

AU - Ohlsson, Claes

AU - Oldehinkel, Albertine J

AU - Orozco, Lorena

AU - Pahkala, Katja

AU - Pajukanta, Päivi

AU - Palmer, Colin N A

AU - Parra, Esteban J

AU - Pattaro, Cristian

AU - Pedersen, Oluf

AU - Pennell, Craig E

AU - Penninx, Brenda W J H

AU - Perusse, Louis

AU - Peters, Annette

AU - Peyser, Patricia A

AU - Porteous, David J

AU - Posthuma, Danielle

AU - Power, Chris

AU - Pramstaller, Peter P

AU - Province, Michael A

AU - Qi, Qibin

AU - Qu, Jia

AU - Rader, Daniel J

AU - Raitakari, Olli T

AU - Ralhan, Sarju

AU - Rallidis, Loukianos S

AU - Rao, Dabeeru C

AU - Redline, Susan

AU - Reilly, Dermot F

AU - Reiner, Alexander P

AU - Rhee, Sang Youl

AU - Ridker, Paul M

AU - Rienstra, Michiel

AU - Ripatti, Samuli

AU - Ritchie, Marylyn D

AU - Roden, Dan M

AU - Rosendaal, Frits R

AU - Rotter, Jerome I

AU - Rudan, Igor

AU - Rutters, Femke

AU - Sabanayagam, Charumathi

AU - Saleheen, Danish

AU - Salomaa, Veikko

AU - Samani, Nilesh J

AU - Sanghera, Dharambir K

AU - Sattar, Naveed

AU - Schmidt, Börge

AU - Schmidt, Helena

AU - Schmidt, Reinhold

AU - Schulze, Matthias B

AU - Schunkert, Heribert

AU - Scott, Laura J

AU - Scott, Rodney J

AU - Sever, Peter

AU - Shiroma, Eric J

AU - Shoemaker, M Benjamin

AU - Shu, Xiao-Ou

AU - Simonsick, Eleanor M

AU - Sims, Mario

AU - Singh, Jai Rup

AU - Singleton, Andrew B

AU - Sinner, Moritz F

AU - Smith, J Gustav

AU - Snieder, Harold

AU - Spector, Tim D

AU - Stampfer, Meir J

AU - Stark, Klaus J

AU - Strachan, David P

AU - 't Hart, Leen M

AU - Tabara, Yasuharu

AU - Tang, Hua

AU - Tardif, Jean-Claude

AU - Thanaraj, Thangavel A

AU - Timpson, Nicholas J

AU - Tönjes, Anke

AU - Tremblay, Angelo

AU - Tuomi, Tiinamaija

AU - Tuomilehto, Jaakko

AU - Tusié-Luna, Maria-Teresa

AU - Uitterlinden, Andre G

AU - van Dam, Rob M

AU - van der Harst, Pim

AU - Van der Velde, Nathalie

AU - van Duijn, Cornelia M

AU - van Schoor, Natasja M

AU - Vitart, Veronique

AU - Völker, Uwe

AU - Vollenweider, Peter

AU - Völzke, Henry

AU - Wacher-Rodarte, Niels H

AU - Walker, Mark

AU - Wang, Ya Xing

AU - Wareham, Nicholas J

AU - Watanabe, Richard M

AU - Watkins, Hugh

AU - Weir, David R

AU - Werge, Thomas M

AU - Widen, Elisabeth

AU - Wilkens, Lynne R

AU - Willemsen, Gonneke

AU - Willett, Walter C

AU - Wilson, James F

AU - Wong, Tien-Yin

AU - Woo, Jeong-Taek

AU - Wright, Alan F

AU - Wu, Jer-Yuarn

AU - Xu, Huichun

AU - Yajnik, Chittaranjan S

AU - Yokota, Mitsuhiro

AU - Yuan, Jian-Min

AU - Zeggini, Eleftheria

AU - Zemel, Babette S

AU - Zheng, Wei

AU - Zhu, Xiaofeng

AU - Zmuda, Joseph M

AU - Zonderman, Alan B

AU - Zwart, John-Anker

AU - Chasman, Daniel I

AU - Cho, Yoon Shin

AU - Heid, Iris M

AU - McCarthy, Mark I

AU - Ng, Maggie C Y

AU - O'Donnell, Christopher J

AU - Rivadeneira, Fernando

AU - Thorsteinsdottir, Unnur

AU - Sun, Yan V

AU - Tai, E Shyong

AU - Boehnke, Michael

AU - Deloukas, Panos

AU - Justice, Anne E

AU - Lindgren, Cecilia M

AU - Loos, Ruth J F

AU - Mohlke, Karen L

AU - North, Kari E

AU - Stefansson, Kari

AU - Walters, Robin G

AU - Winkler, Thomas W

AU - Young, Kristin L

AU - Loh, Po-Ru

AU - Yang, Jian

AU - Esko, Tõnu

AU - Assimes, Themistocles L

AU - Auton, Adam

AU - Abecasis, Goncalo R

AU - Willer, Cristen J

AU - Locke, Adam E

AU - Berndt, Sonja I

AU - Lettre, Guillaume

AU - Frayling, Timothy M

AU - Okada, Yukinori

AU - Wood, Andrew R

AU - Visscher, Peter M

AU - Hirschhorn, Joel N

AU - 23andMe Research Team

N1 - © 2022. The Author(s).

PY - 2022/10

Y1 - 2022/10

N2 - Common single-nucleotide polymorphisms (SNPs) are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes1. Here, using data from a genome-wide association study of 5.4 million individuals of diverse ancestries, we show that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a mean size of around 90 kb, covering about 21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of increased density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs (or all SNPs in the HapMap 3 panel2) account for 40% (45%) of phenotypic variance in populations of European ancestry but only around 10-20% (14-24%) in populations of other ancestries. Effect sizes, associated regions and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely to be explained by linkage disequilibrium and differences in allele frequency within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than are needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study provides a comprehensive map of specific genomic regions that contain the vast majority of common height-associated variants. Although this map is saturated for populations of European ancestry, further research is needed to achieve equivalent saturation in other ancestries.

AB - Common single-nucleotide polymorphisms (SNPs) are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes1. Here, using data from a genome-wide association study of 5.4 million individuals of diverse ancestries, we show that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a mean size of around 90 kb, covering about 21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of increased density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs (or all SNPs in the HapMap 3 panel2) account for 40% (45%) of phenotypic variance in populations of European ancestry but only around 10-20% (14-24%) in populations of other ancestries. Effect sizes, associated regions and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely to be explained by linkage disequilibrium and differences in allele frequency within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than are needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study provides a comprehensive map of specific genomic regions that contain the vast majority of common height-associated variants. Although this map is saturated for populations of European ancestry, further research is needed to achieve equivalent saturation in other ancestries.

KW - Humans

KW - Body Height/genetics

KW - Gene Frequency/genetics

KW - Genome, Human/genetics

KW - Genome-Wide Association Study

KW - Haplotypes/genetics

KW - Linkage Disequilibrium/genetics

KW - Polymorphism, Single Nucleotide/genetics

KW - Europe/ethnology

KW - Sample Size

KW - Phenotype

KW - Chromosome Mapping

U2 - 10.1038/s41586-022-05275-y

DO - 10.1038/s41586-022-05275-y

M3 - SCORING: Journal article

C2 - 36224396

VL - 610

SP - 704

EP - 712

JO - NATURE

JF - NATURE

SN - 0028-0836

IS - 7933

ER -