A case-only study to identify genetic modifiers of breast cancer risk for BRCA1/BRCA2 mutation carriers

TY - JOUR

T1 - A case-only study to identify genetic modifiers of breast cancer risk for BRCA1/BRCA2 mutation carriers

AU - Coignard, Juliette

AU - Lush, Michael

AU - Beesley, Jonathan

AU - O'Mara, Tracy A

AU - Dennis, Joe

AU - Tyrer, Jonathan P

AU - Barnes, Daniel R

AU - McGuffog, Lesley

AU - Leslie, Goska

AU - Bolla, Manjeet K

AU - Adank, Muriel A

AU - Agata, Simona

AU - Ahearn, Thomas

AU - Aittomäki, Kristiina

AU - Andrulis, Irene L

AU - Anton-Culver, Hoda

AU - Arndt, Volker

AU - Arnold, Norbert

AU - Aronson, Kristan J

AU - Arun, Banu K

AU - Augustinsson, Annelie

AU - Azzollini, Jacopo

AU - Barrowdale, Daniel

AU - Baynes, Caroline

AU - Becher, Heko

AU - Bermisheva, Marina

AU - Bernstein, Leslie

AU - Białkowska, Katarzyna

AU - Blomqvist, Carl

AU - Bojesen, Stig E

AU - Bonanni, Bernardo

AU - Borg, Ake

AU - Brauch, Hiltrud

AU - Brenner, Hermann

AU - Burwinkel, Barbara

AU - Buys, Saundra S

AU - Caldés, Trinidad

AU - Caligo, Maria A

AU - Campa, Daniele

AU - Carter, Brian D

AU - Castelao, Jose E

AU - Chang-Claude, Jenny

AU - Chanock, Stephen J

AU - Chung, Wendy K

AU - Claes, Kathleen B M

AU - Clarke, Christine L

AU - Conroy, Don M

AU - Czene, Kamila

AU - Daly, Mary B

AU - Devilee, Peter

AU - Diez, Orland

AU - Ding, Yuan Chun

AU - Domchek, Susan M

AU - Dörk, Thilo

AU - Dos-Santos-Silva, Isabel

AU - Dwek, Miriam

AU - Eccles, Diana M

AU - Eliassen, A Heather

AU - Engel, Christoph

AU - Eriksson, Mikael

AU - Evans, D Gareth

AU - Fasching, Peter A

AU - Flyger, Henrik

AU - Fostira, Florentia

AU - Friedman, Eitan

AU - Fritschi, Lin

AU - Frost, Debra

AU - Gago-Dominguez, Manuela

AU - Gapstur, Susan M

AU - Garber, Judy

AU - Garcia-Barberan, Vanesa

AU - García-Closas, Montserrat

AU - García-Sáenz, José A

AU - Gaudet, Mia M

AU - Gayther, Simon A

AU - Gehrig, Andrea

AU - Georgoulias, Vassilios

AU - Giles, Graham G

AU - Godwin, Andrew K

AU - Goldberg, Mark S

AU - Goldgar, David E

AU - González-Neira, Anna

AU - Greene, Mark H

AU - Guénel, Pascal

AU - Haeberle, Lothar

AU - Hahnen, Eric

AU - Haiman, Christopher A

AU - Håkansson, Niclas

AU - Hall, Per

AU - Hamann, Ute

AU - Harrington, Patricia A

AU - Hart, Steven N

AU - He, Wei

AU - Hogervorst, Frans B L

AU - Hollestelle, Antoinette

AU - Hopper, John L

AU - Horcasitas, Darling J

AU - Hulick, Peter J

AU - Hunter, David J

AU - Imyanitov, Evgeny N

AU - Jager, Agnes

AU - Jakubowska, Anna

AU - James, Paul A

AU - Jensen, Uffe Birk

AU - John, Esther M

AU - Jones, Michael E

AU - Kaaks, Rudolf

AU - Kapoor, Pooja Middha

AU - Karlan, Beth Y

AU - Keeman, Renske

AU - Khusnutdinova, Elza

AU - Kiiski, Johanna I

AU - Ko, Yon-Dschun

AU - Kosma, Veli-Matti

AU - Kraft, Peter

AU - Kurian, Allison W

AU - Laitman, Yael

AU - Lambrechts, Diether

AU - Le Marchand, Loic

AU - Lester, Jenny

AU - Lesueur, Fabienne

AU - Lindstrom, Tricia

AU - Lopez-Fernández, Adria

AU - Loud, Jennifer T

AU - Luccarini, Craig

AU - Mannermaa, Arto

AU - Manoukian, Siranoush

AU - Margolin, Sara

AU - Martens, John W M

AU - Mebirouk, Noura

AU - Meindl, Alfons

AU - Miller, Austin

AU - Milne, Roger L

AU - Montagna, Marco

AU - Nathanson, Katherine L

AU - Neuhausen, Susan L

AU - Nevanlinna, Heli

AU - Nielsen, Finn C

AU - O'Brien, Katie M

AU - Olopade, Olufunmilayo I

AU - Olson, Janet E

AU - Olsson, Håkan

AU - Osorio, Ana

AU - Ottini, Laura

AU - Park-Simon, Tjoung-Won

AU - Parsons, Michael T

AU - Pedersen, Inge Sokilde

AU - Peshkin, Beth

AU - Peterlongo, Paolo

AU - Peto, Julian

AU - Pharoah, Paul D P

AU - Phillips, Kelly-Anne

AU - Polley, Eric C

AU - Poppe, Bruce

AU - Presneau, Nadege

AU - Pujana, Miquel Angel

AU - Punie, Kevin

AU - Radice, Paolo

AU - Rantala, Johanna

AU - Rashid, Muhammad U

AU - Rennert, Gad

AU - Rennert, Hedy S

AU - Robson, Mark

AU - Romero, Atocha

AU - Rossing, Maria

AU - Saloustros, Emmanouil

AU - Sandler, Dale P

AU - Santella, Regina

AU - Scheuner, Maren T

AU - Schmidt, Marjanka K

AU - Schmidt, Gunnar

AU - Scott, Christopher

AU - Sharma, Priyanka

AU - Soucy, Penny

AU - Southey, Melissa C

AU - Spinelli, John J

AU - Steinsnyder, Zoe

AU - Stone, Jennifer

AU - Stoppa-Lyonnet, Dominique

AU - Swerdlow, Anthony

AU - Tamimi, Rulla M

AU - Tapper, William J

AU - Taylor, Jack A

AU - Terry, Mary Beth

AU - Teulé, Alex

AU - Thull, Darcy L

AU - Tischkowitz, Marc

AU - Toland, Amanda E

AU - Torres, Diana

AU - Trainer, Alison H

AU - Truong, Thérèse

AU - Tung, Nadine

AU - Vachon, Celine M

AU - Vega, Ana

AU - Vijai, Joseph

AU - Wang, Qin

AU - Wappenschmidt, Barbara

AU - Weinberg, Clarice R

AU - Weitzel, Jeffrey N

AU - Wendt, Camilla

AU - Wolk, Alicja

AU - Yadav, Siddhartha

AU - Yang, Xiaohong R

AU - Yannoukakos, Drakoulis

AU - Zheng, Wei

AU - Ziogas, Argyrios

AU - Zorn, Kristin K

AU - Park, Sue K

AU - Thomassen, Mads

AU - Offit, Kenneth

AU - Schmutzler, Rita K

AU - Couch, Fergus J

AU - Simard, Jacques

AU - Chenevix-Trench, Georgia

AU - Easton, Douglas F

AU - Andrieu, Nadine

AU - Antoniou, Antonis C

AU - GEMO Study Collaborators

PY - 2021/2/17

Y1 - 2021/2/17

N2 - Breast cancer (BC) risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers varies by genetic and familial factors. About 50 common variants have been shown to modify BC risk for mutation carriers. All but three, were identified in general population studies. Other mutation carrier-specific susceptibility variants may exist but studies of mutation carriers have so far been underpowered. We conduct a novel case-only genome-wide association study comparing genotype frequencies between 60,212 general population BC cases and 13,007 cases with BRCA1 or BRCA2 mutations. We identify robust novel associations for 2 variants with BC for BRCA1 and 3 for BRCA2 mutation carriers, P < 10-8, at 5 loci, which are not associated with risk in the general population. They include rs60882887 at 11p11.2 where MADD, SP11 and EIF1, genes previously implicated in BC biology, are predicted as potential targets. These findings will contribute towards customising BC polygenic risk scores for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.

AB - Breast cancer (BC) risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers varies by genetic and familial factors. About 50 common variants have been shown to modify BC risk for mutation carriers. All but three, were identified in general population studies. Other mutation carrier-specific susceptibility variants may exist but studies of mutation carriers have so far been underpowered. We conduct a novel case-only genome-wide association study comparing genotype frequencies between 60,212 general population BC cases and 13,007 cases with BRCA1 or BRCA2 mutations. We identify robust novel associations for 2 variants with BC for BRCA1 and 3 for BRCA2 mutation carriers, P < 10-8, at 5 loci, which are not associated with risk in the general population. They include rs60882887 at 11p11.2 where MADD, SP11 and EIF1, genes previously implicated in BC biology, are predicted as potential targets. These findings will contribute towards customising BC polygenic risk scores for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.

KW - Adult

KW - Alleles

KW - BRCA1 Protein/genetics

KW - BRCA2 Protein/genetics

KW - Breast Neoplasms/genetics

KW - Female

KW - Genetic Predisposition to Disease/genetics

KW - Genome-Wide Association Study/methods

KW - Genotype

KW - Humans

KW - Linkage Disequilibrium

KW - Middle Aged

KW - Mutation

KW - Polymorphism, Single Nucleotide

KW - Quantitative Trait Loci/genetics

KW - Risk Factors

U2 - 10.1038/s41467-020-20496-3

DO - 10.1038/s41467-020-20496-3

M3 - SCORING: Journal article

C2 - 33597508

VL - 12

JO - NAT COMMUN

JF - NAT COMMUN

SN - 2041-1723

IS - 1

M1 - 1078

ER -