BR 3522/5-1 Wie genetische Varianten des

Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432690106
Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall gehören zu den häufigsten Todesursachen. Um diese Krankheiten zu bekämpfen ist es von höchster Wichtigkeit die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen. Bisher fokussiert sich die Forschung auf die speziellen Eigenschaften der einzelnen Krankheiten. In diesem Projekt soll ein neuartiger Ansatz verfolgt werden, der darauf beruht, dass vaskuläre Erkrankungen das folgende allgemeine Prinzip gemeinsam haben: Die Antwort des Endothels sowie von Blutzellen und Plasmaproteinen auf mechanische Kräfte beeinflusst und reguliert die Entstehung und Entwicklung vaskulärer Krankheiten.Da Blut fließt, befindet sich das Endothel in Blutgefäßen in einer speziellen biomechanischen Umgebung (Hämodynamik). Endothelzellen spüren ständig die Stärke und Richtung der hydrodynamischen Kräfte und die resultierende Scherrate und übersetzen diesen mechanischen Reiz in biochemische Signale, die die Zellfunktion regulieren. Im Falle einer Verletzung, steigen diese Kräfte und die Zellen reagieren mit einer Änderung der Proteinproduktion und –sekretion. Eines der Proteine, die auf diese Aktivierung hin ausgeschüttet werden, ist der von Willebrand Faktor (VWF), welcher anschließend durch Scherkräfte aktiviert wird. Daraufhin kann er Blutplättchen binden und an die Wunde rekrutieren. Unter pathophysiologisch hohen Scherraten kommt es zu dieser Aktivierung in Abwesenheit einer Verletzung. Das Resultat können Thrombosen, Herzinfarkt und Schlaganfall sein. VWF ist ein Prototyp für kraftaktivierte Proteine und es gibt Hinweise, dass er in thromboembolische Prozesse involviert ist. Für fünf genetische Varianten des VWF konnten wir in der Tat zeigen, dass ihre Sensitivität für die Kraftaktivierung (Kraftresponsivität) verändert ist. Eine Mutation verursacht eine Erniedrigung der Kraftschwelle zur Aktivierung und stellt dadurch einen Risikofaktor für Herzinfarkt dar. Eine der Mutanten folgt einem anderen Mechanismus - sie erfährt bei derselben Kraft, durch die der Wildtyp-VWF aktiviert wird, eine stärkere Aktivierung. Die Charakterisierung der drei weiteren Mutanten ist ein Hauptaspekt dieser Studie. Ziel dieses Projektes ist es, aufzuklären wie die kraftabhängigen Funktionen des VWF das Zusammenspiel zwischen vaskulärer Biologie, Hämodynamik und vaskulären Krankheiten reguliert. Die Ergebnisse sollen genutzt werden, um neue Behandlungsmethoden zu entwickeln, die direkt die mechanobiologischen Mechanismen blockieren, die der Entstehung von vaskulären Erkrankungen zugrunde liegen. Die zu untersuchenden Fragestellungen sind: 1) die Untersuchung der mechanobiologischen Eigenschaften von VWF-Varianten durch biochemische, zellbiologische und biophysikalische Methoden sowie Mausmodelle, um den Mechanismus der VWF Kraftresponsiviät aufzuklären, 2) neue pharmakologische Komponenten zu identifizieren, die die Kraftresponsiviät von VWF blockieren können, 3) die klinische Relevanz der VWF Kraftresponsiviät in vaskulären Erkrankungen aufzuklären.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen