KN 556/6-1

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 200062856

Nervenzellen zeichnen sich durch Polarität und elektrische Erregbarkeit aus. Synapsen werden molekular markiert ("Synaptic tagging") und unterscheiden sich funktionell von "naiven" Synapsen. Hierfür zugrunde liegende "Targeting"- Mechanismen sind molekular weitgehend unverstanden. Synaptische mRNAs und Proteine werden durch molekulare Motoren entlang von Mikrotubuli und Aktinfilamenten, in Axone und Dendriten transportiert, allerdings kennt man kaum zelluläre Signale die die Richtung von Transport bestimmen. Wir konnten zeigen, dass aktivitätsabhängige Prozesse posttranslational zu verstärkter Tubulin-Polyglutamylierung in Mikrotubuli führen und den Transport in distale Regionen des Neurons steuern. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, durch Mausmutanten auf zellulärer Ebene und in vivo zu untersuchen wie sich Veränderungen der Tubulin-Polyglutamylierung auf intrazellulären neuronalen Transport auswirken um synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis zu regulieren. Die hauptsächliche neuronale Polyglutamylase TTLL 1 soll funktionell depletiert werden, wogegen die Überexpression der Polyglutamlyase TTLL 11 sowie die Depletion der De-Glutamylase CCP1 zu verstärkter Polyglutamylierung führen soll. Die dadurch entstehenden Systeme (verstärkte und verminderte Polyglutamylierung von Tubulin) sollen mit zellbiologischen Methoden und in Maus-Verhaltensexperimenten funktionell verglichen werden. Es wird erwartet, dass diese Untersuchungen zu wichtigen Erkenntnissen führen können, die das Verständnis von synaptischer Plastizität und neurodegenerativen Erkrankungen erweitern.