LO 1863/3-1 Untersuchung der Rolle von Growth Arrest-specific Protein 6 (Gas6) und seinen Rezeptoren Axl, Sky und Mer bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML)

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237908678

Bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) werden dringend neue Therapieansätze benötigt, denn mit den aktuell verfügbaren Behandlungsstrategien kann nur ein kleiner Teil der Patienten dauerhaft geheilt werden. Besonders schlecht sind die Erfolgsaussichten älterer Patienten, die den Hauptteil der AML-Patienten ausmachen und deren Zahl angesichts des demographischen Wandels weiter zunehmen wird. Die Interaktion zwischen AML-Zellen und Zellen des Knochenmark-Stromas spielt eine wichtige Rolle für die Pathobiologie und Resistenzentwicklung der AML. Deshalb ist es wichtig, neben Leukämiezell-zentrierter Forschung die AML-Stroma Interaktion eingehend zu analysieren. Unsere Vorarbeiten belegen, dass das Stroma-assoziierte Protein Growth Arrest-specific Gene 6 (Gas6) und sein Rezeptor Axl in die Pathobiologie und Resistenzentwicklung bei der AML involviert sind und deshalb möglicherweise geeignete Zielstrukturen für die AML-Therapie darstellen. Wir konnten zeigen, dass dass die Expressionshöhe von Axl ein unabhängiger prognostischer Faktor bei zytogenetisch normalen AML-Patienten ist und dass eine Inhibition dieses Rezeptors das Wachstum von AML Zellen in vitro und in vivo hemmt, während gesunde hämatopoetische Zellen nicht oder deutlich weniger inhibiert wurden. Mit Hilfe des beantragten Projektes wollen wir das therapeutische Potenzial der Blockade von Axl und der beiden anderen Gas6-Rezeptoren Sky und Mer in einem präklinischen Modell validieren und den Mechanismus der Gas6-Rezeptor Interaktion bei der AML eingehend erforschen. Diese Daten sollen anschließend an humanen AML-Proben auf Proteinebene validiert werden. Idealerweise wollen wir durch die geplanten Arbeiten eine präklinische Grundlage schaffen, auf deren Basis die Inhibition der Gas6-Rezeptoren klinisch untersucht werden kann.