WE 5620/3-1

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407066372

Die Regenerationsfähigkeit des erwachsenen Herzens ist, falls überhaupt gegeben, sehr limitiert. Zugleich sind Herz-Kreislauferkrankungen die häufigste Todesursache in westlichen Industrienationen. Medikamentöse Therapiestrategien können den Verlauf einer Herzinsuffizienz nur abschwächen. Die einzig kurative Therapie bleibt die Herztransplantation, welche jedoch nur für wenige Patienten in Frage kommt. Neue Therapiestrategien werden deshalb dringend benötigt, insbesondere weil viele neuere medikamentöse Ansätze in letzter Zeit erfolglos blieben. Regenerative Therapieverfahren stellen einen neuen Ansatzpunkt dar und sind mit der Hoffnung assoziiert, die größer werdende Lücke zwischen degenerativen Erkrankungen und einer limitierten Anzahl von Spenderorganen zu schließen. Eine in unserem Institut etablierte Methode besteht in der Konstruktion von künstlichem Herzgewebe (engineered heart tissue, EHT). EHTs sind dreidimensionale, kraftentwickelnde Konstrukte aus Herzzellen und Matrix. Durch die Verfügbarkeit von aus humanen pluripotenten Stammzellen (embryonale Stammzellen, hESC, und induzierte pluripotente Stammzellen, hiPSC) hergestellten Herzmuskelzellen ist es seit einigen Jahren möglich humane EHTs zu generieren (hEHTs). In einer kürzlich veröffentlichten Studie konnten wir in einem Kryoverletzungsmodell des Meerschweinchen zeigen, dass die Implantation von hEHTs zu einer partiellen Remuskularisation eines verletzen Herzen führte. Dies ging mit einer deutlichen Verbesserung der linksventrikulären Funktion einher. Auffallend war, dass die funktionelle Verbesserung im Mittel stärker ausfiel als die gemessene Neubildung von Myokard. Das wirft die Frage auf, ob die Remuskularisierung der Narbe und die damit einhergehende Zunahme von kontraktiler Masse tatsächlich für die beobachtete Verbesserung der globalen Herzfunktion verantwortlich sein kann oder ob es sich um die Folge von parakrin wirkenden Faktoren handelt, die von den Zellen produziert werden. In dem hier beantragten Projekt wollen wir diese zentrale Frage der kardialen Gewebeersatztherapie gezielt untersuchen. Da die Beantwortung dieser Frage technisch anspruchsvoll ist, schlagen wir drei verschiedene experimentelle Strategien vor. Alle drei Ansätze zielen auf einen induzierbaren Stopp der aktiven Kardiomyozytenkontraktilität. Sie sollen zunächst in vitro im EHT-Modell untersucht werden. Die erfolgreichste Strategie soll anschließen im Tiermodell angewandt werden.