Stipendium DFG

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429657170
Forschungsstipendium

Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, die mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist. Thrombozyten von SLE-Patienten weisen eine gesteigerte Grundaktivität auf und bilden gemeinsam mit Monozyten zirkulierende Zellcluster. Erhöhte Spiegel dieser Monozyten-Thrombozyten-Aggregate werden bei zahlreichen thrombogenen und entzündlichen Erkrankungen beobachtet; ihre Rolle im Zusammenhang mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei systemischer Inflammation ist bislang jedoch nur unzureichend geklärt. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die Sequenz aus Thrombozytenaktivierung und Thrombozyten-Monozyten-Interaktion bei SLE als Modellerkrankung für systemische Inflammation genauer zu charakterisieren und die zu Grunde liegenden Transkriptionsmuster zu entschlüsseln. Dieses Ziel wollen wir anhand von drei Fragestellungen erarbeiten: 1. Korrelieren Monozyten-Thrombozyten-Aggregate mit der Krankheitsaktivität bei SLE?Thrombozytenaktivität und MTA werden innerhalb einer klinisch gut definierten Kohorte von SLE-Patienten analysiert und mit dem klinischen Phänotyp korreliert.2. Was ist der Zusammenhang zwischen Thrombozyten- und Monozytentranskriptom und inflammatorischen Phänotyp der Erkrankung? Wir werden Transkriptionsanalysen an Thrombozyten und Monozyten von Patienten mit hohen versus niedrigen MTA durchführen. Mittels Thrombozyten-RNA-Profiling sollen spezifische Zielstrukturen für die Monozyten-Thrombozyten-Interaktion identifiziert werden. RNA-Profiling der korrespondierenden Monozyten soll weiterhin klären, welche intrazellulären Signalwege im Monozytentranskriptom durch Thrombozyten reguliert werden.3. Welchen molekularen Mechanismen liegt eine gesteigerte Monozyten-Thrombozyten-Interaktion zugrunde und trägt damit potentiell zum gesteigerten Risiko für Herzkreislauferkrankungen bei SLE bei? Thrombozyten von SLE-Patienten mit hohen versus niedrigen MTA werden in Co-Assays mit Monozyten von gesunden Spendern und mit monozytären Zelllinien eingesetzt. Anhand der Veränderungen im inflammatorischen Phänotyp der co-inkubierten Zellen sollen die in vivo-Daten bestätigt werden. Die in diesem Projekt gewonnenen Daten sollen zum besseren Verständnis zum Einfluss von Thrombozyten-Monozyten-Interaktionen auf das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Inflammation beitragen; die Identifikation von molekularen Zielstrukturen innerhalb der Thrombozyten-Monozyten-Achse kann mögliche präventive oder therapeutische Angriffspunkte aufzeigen.