TR 448/7-1 Selektion und Aufwendung ziel

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 202175221

Gentherapievektoren transduzieren oft zu schwach und unselektiv, also unwirksam und potentiell nebenwirkungsreich. Unser innovatives Konzept begegnet dem durch Expression von Peptiden mit zufälliger Aminosäuresequenz auf der Oberfläche Adeno-assoziierter Viren (AAV) Typ 2. Aus solchen sog. Peptidbanken selektierten wir Kapside, die dem Virus das gewünschte Transduktionsprofil verleihen. Doch sind auch Grenzen des Systems offenbar geworden, die möglicherweise u.a. 1.) mit dem verwendeten AAV-Serotyp, 2.) einer unzureichenden Kenntnis der Mechanismen, die zur Transduktion der Zielzellen führt und 3.) der Notwendigkeit eines zusätzlichen transkriptionellen Targetings zusammenhängen. Diese Punkte werden wir in den folgenden 2 Jahren angehen. Es wird eine neue Peptidbank auf der Basis des Serotyps AAV9 entwickelt und das Transduktionsprofil der selektierten AAV9-Kapside mit bereits selektierten AAV2-Kapsiden verglichen. Die Mechanismen der zielgerichteten Transduktion und Identifikation der zellulären Zielstrukturen werden mittels Phagen- Peptidbanken, quantitativer PCR und Genexpressionsanalyse systematisch untersucht. Schließlich wird durch die Kombination von Rezeptor- und Expressionstargeting die Grundlage eines therapeutischen Tumorgentransfers im Mausmodell etabliert.