LU2515/2-1 AOBJ:679054

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465465934

Neue Erkenntnisse unterstützen die Annahme, dass das Skelett ein endokrines Organ ist und Osteoblasten nicht nur für die Knochenbildung, sondern auch zur Regulierung des Energiestoffwechsels erforderlich sind. Dieses Konzept basiert vorwiegend auf der Analyse diverser Mausmodelle, die untercarboxyliertes Osteocalcin als ein im Knochen produziertes Hormon beschreiben, das die Insulinsekretion und -sensitivität in nicht-skelettalen Geweben fördert. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch umstritten und die Veröffentlichung zweier neuer Publikationen über Osteocalcin-defiziente Mäuse ohne metabolischen Phänotyp rief Bedenken hinsichtlich der endokrinen Funktion von Osteocalcin, auch bei Mäusen, hervor. Da Osteocalcin nicht der einzige Kandidat für ein von Osteoblasten gebildetes Molekül mit endokriner Wirkung ist und da weitere Mechanismen der Interaktion zwischen Knochen und Energiemetabolismus beschrieben wurden, ist es nun besonders wichtig, mit Hilfe alternativer Ansätze die Auswirkungen einer erhöhten Knochenbildung auf Glukosehomöostase und Insulinsensitivität zu untersuchen.Der Antrag basiert auf unserer Charakterisierung eines transgenen Mausmodells (Fra1Tg), welches eine erhöhte Knochenmasse aufgrund erhöhter Osteoblastogenese, sowie eine verbesserte Insulinsensitivität aufweist. Von besonderer Bedeutung ist, dass diese Mäuse in einem diabetischen Hintergrund (Lepob/ob) trotz hoher Fettgewebsmasse normale Blutzuckerwerte zeigen. Da Fra1Tg-Mäuse jedoch einen intrinsischen Defekt der Adipogenese aufweisen, planen wir nun die Analyse anderer Mausmodelle bezüglich der Frage, ob eine erhöhte Knochenbildung die Insulinsensitivität steigern und so eine knochenanabole Therapie der Insulinresistenz bei Diabetes mellitus Typ II (T2DM) entgegenwirken kann.Dafür werden wir ein Mausmodell (Wnt1Tg) mit Osteoblasten-spezifischer Induktion von Wnt1 nutzen, was eine schnelle, starke und reversible Aktivierung der Knochenbildung bewirkt. Unsere Analysen beinhalten eine tiefgreifende metabolische Phänotypisierung, einschließlich Glukose- und Insulintoleranztest, sowie ein Screening auf veränderte zirkulierende Moleküle mit Hilfe Kandidaten-basierter und unvoreingenommener Ansätze (WP1). Wir werden diese Experimente zudem unter fettreicher Diät zur Induktion von Adipositas und T2DM durchführen (WP2). Weiterhin werden wir andere Modelle (Mäuse mit aktivierender Mutation von Lrp5 oder Wildtyp-Mäuse, die täglich eine PTH-Injektion erhalten) verwenden, um den Effekt bestehender osteoanaboler Therapien nachzuahmen, und so den Einfluss der Osteoblastenaktivierung auf Glukosehomöostase und Insulinsensitivität zu untersuchen (WP3).Die erwarteten Ergebnisse könnten nicht nur das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Knochen- und Energiestoffwechsel verbessern, sondern auch aufgrund einer Verbesserung der mit T2DM assoziierten metabolischen Komplikationen einen ‚Proof-of-principal‘ für die mögliche klinische Umsetzung unserer Beobachtungen liefern.