SCHL 2276/2-1 " Pathomechanismen und The

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464628025

Glykogenosen sind hereditäre Speichererkrankungen, bei welchen die Synthese- oder Metabolisierungsleistungen von Glucosederivaten gestört sind. Die Symptome umfassen z.B. rezidivierende Hypoglykämien, Laktatazidose, Dyslipidämie, Hepatomegalie und Muskelschwäche. Pathomechanistisch ist bei Glykogenosen häufig der Auf- und Abbau von Glykogenbestandteilen gestört. Die in diesem Antrag behandelte Form einer Glykogenose, die durch eine pathologisch erhöhte Aufnahme von Glucose verursacht wird, ist bislang nicht beschrieben. Diese neuartige Glykogenoseform wurde bei einem 31-jährigen Patienten, der an einer hypertrophen Kardiomyopathie, progredienter Leistungsminderung, Kraftverlust und rezidivierenden Hypoglykämien leidet, beobachtet. In einer Single-Exom-Sequenzierung fanden wir eine homozygote Missense-Mutation im Gen TXNIP, welches das Thioredoxin Interacting Protein kodiert. Neuere Studien in der Maus zur Funktion von TXNIP ergaben, dass TXNIP für die Endozytose des Insulin-abhängigen Glucosetransporters GLUT4 wichtig ist. Die TXNIP-vermittelte Endozytose dieses Transporters würde so den Glucosestrom in den Muskel limitieren, sodass das Fehlen dieses Mechanismus zu eine pathologische Glykogen- und Lipidakkumulation im Muskel und in der Leber führt. Vordaten aus Muskel und Leberbiopsaten zeigen, dass der Patient eine pathologisch gesteigerte Lipidneusynthese und sekundäre Dyslipidämie besitzt, deren pathophysiologische Rolle noch unverstanden ist und eingehend untersucht werden soll. Ein funktioneller TXNIP Verlust hingegen ist pharmakologisch, wie auch andere Glykogenosen, bislang nicht gezielt therapierbar. In diesem Projekt soll neben der molekularbiologischen Aufarbeitung der genetischen Variante erstmals eine off-lable Therapie evaluiert werden, welche die teils lebensbedrohlichen Hypoglykämien und ggf. die Glykogenose reduziert. Hierzu soll präklinisch der Mechanismus einer medikamentösen Therapie mit Ritonavir, ein HIV-Protease-Inhibitor, untersucht werden. In Studien wurde gezeigt, dass einige HIV-Proteaseinhibitoren spezifische GLUT4- (und in geringerem Ausmaß auch GLUT2-) Antagonisten sind, welche das Nebenwirkungsspektrum einer therapieassoziierten HIV-Lipodystrophie und Erhöhung des Blutzuckerspiegels bedingt. Um zu erforschen, ob dieses Nebenwirkungsspektrum von Ritonavir als Therapieoption bei (TXNIP-assoziierter-) Glykogenose wirken kann, soll anhand von Patientenfibroblasten und am TXNIP-defizienten Tiermodell diese anti-hypoglykämische, anti-dyslipidämische Option mechanistisch aufgearbeitet werden. Des Weiteren soll eine geplante, klinisch indizierte Off-Label Therapieintervention mit Ritonavir bei dem Hamburger Patienten wissenschaftlich betreut und aufgearbeitet werden.