MicroRNA-126 in Kardiovaskulären Erkrankungen - vom Phaenotyp zur Molekularen Funktionsweise

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 328550563

Kardiovaskuläre (KV) Erkrankungen tragen stark zur weltweiten Mortalität bei und haben eine zunehmende sozioökonomische und gesundheitliche Bedeutung. Um diesen Trend zu durchbrechen, sind innovative Strategien in der Diagnostik und Behandlung von KV Erkrankungen erforderlich. Molekulare Signalwege beeinflussen u.A. endotheliale Dysfunktion, Atherosklerose und Angiogenese und nehmen eine Schlüsselfunktion in der vaskulären Pathophysiologie sowie der Entstehung und Aufrechterhaltung von KV Erkrankungen ein. MicroRNAs (miRNAs, miRs) sind kleine, nicht-kodierende RNAs, die die Genexpression sowie den Abbau von Boten-RNAs (mRNA) regulieren. MiR-126-3p spielt eine zentrale Rolle in der Signaltransduktion von Atherosklerose und stellt daher ein interessantes Molekül mit großem diagnostischen und therapeutischen Potential dar. Bisher wurden unterschiedliche Zielmoleküle identifiziert, die als Mediatoren der endothelialen und vaskulären Funktion agieren und zugleich durch miR-126-3p reguliert werden. Dennoch existieren widersprüchliche Daten bezüglich der Dysregulation von miR-126-3p und dessen Beteiligung an atherosklerotischen und kardiovaskulären Phänotypen. Zwei unabhängige epidemiologische Studien haben miR-126-3p als prognostischen, zirkulierenden Biomarker in koronarer Herzerkrankung (KHK) identifiziert. Eine dieser Studien wurde vom Bewerber und die andere von der gastgebenden Institution durchgeführt.Das hier beantragte Projekt geht der Frage nach wie die Regulationswege von miR-126-3p im Zusammenhang zu KV Erkrankungen stehen. Ziel des Projektes ist es, die mit miR-126-3p assoziierten molekularen Regulationswege der vaskulären Funktion und seiner Dysregulation in KV Erkrankungen in einem translationalen Ansatz zu analysieren, in dem vorherige epidemiologische Studienergebnisse mit kausalen zellulären und molekularen Mechanismen in Verbindung gebracht werden. Die analytischen Methoden werden dabei auf umfassenden Proteomanalysen von in-vitro Zellkulturen sowie in-vivo Mausmodellen basieren. Im einzelnen werden mittels Proteomanalysen molekulare Ziele von miR-126-3p in Endothelzellen identifiziert, um neue Erkenntnisse darüber zu erlangen, wie miR-126-3p seinen protektiven Einfluss auf das Gefäßsystem ausübt. Weiterhin werden die Auswirkungen pharmakologischer Inhibierung von miR-126-3p auf das Gefäßsystem anhand von Mausmodellen untersucht. Das gastgebende Institut ist international ausgewiesen für seine Expertise in -omics Forschung und stellt alle notwendigen Mittel für die Durchführung der geplanten Analysen zur Verfügung.Für die Zeit nach der Rückkehr nach Deutschland hat der Bewerber bereits geplant sein erworbenes Wissen sowie den sich ihm bietenden Zugang zu epidemiologischen Patientendaten am Universitären Herzzentrum Hamburg Eppendorf zu nutzen, um eine eigene Arbeitsgruppe zu gründen und die Ergebnisse klinischer Studien im Bezug auf KV Erkrankungen mit der zugrundeliegenden molekularen Pathophysiologie in Verbindung zu bringen.