BR 4029/2-1 Mechanismen der Zellteilungs

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 180421258

Trotz großer Behandlungserfolge ist die akute lymphatische Leukämie die häufigste krebsbedingte Todesursache im Kindesalter. Eine Verbesserung der Lebenssituation setzt die Kenntnis molekularer Schlüsselereignisse in der Transformation lymphopoetischer Zellen voraus. Therapiestrategien, die die komplexe molekulare Evolution des malignen Lymphoblasten adressieren, können Resistenzentwicklungen vorbeugen und die Therapieeffektivität steigern. Ein auffälliges Phänomen der ALL ist ihre chromosomale Instabilität, die sich in vielfältigen numerischen und strukturellen Chromosomenveränderungen niederschlägt. Numerische Chromosomen- Veränderungen finden sich in etwa der Hälfte der ALL und müssen durch grundlegende Störungen in der Zellteilung bzw. durch Endoreduplikation von Chromosomen hervorgerufen worden sein. Die funktionelle Konsequenz sind unüberschaubare Gendosis- Verschiebungen und empfindliche Störungen der zellulären Homöostase. Das vorliegende Forschungsprojekt bearbeitet die Frage, ob und - wenn ja - welche Defekte im Mitose - Apparat oder übergeordneten Kontrollinstanzen der Mitose in hämatopoetischen Stammzellen bzw. lymphopoetischen Vorläuferzellen vorliegen, die in der Pathogenese der Leukämie eine Rolle spielen. In Voruntersuchungen konnten wir einen Garanten einer reibungslosen und fehlerfreien Zellteilung aus der Forkhead Familie identifizieren, dessen Aktivität infolge eines Allel-Verlustes in unterschiedlichen Subtypen der ALL verringert oder gänzlich erloschen war. Der Aktivitätsverlust dieses übergeordneten Regulationsfaktors könnte zudem die DNA-Schadensantwort in hämatopoetischen Stammzellen beeinträchtigen, da Schlüsselproteine des homologen Rekombinationssystems unter seiner transkriptionellen Kontrolle stehen. In dem hier skizzierten Projekt sollen die molekularen Mechanismen identifiziert werden, die zur Störung der Mitose oder ihrer Kontrolle in Lymphoblasten führen können. Darüber hinaus soll der Stellenwert von Mitosestörungen in der Leukämogenese durch gezielte molekulare Modulation des übergeordneter Kontrollproteins FoxM1 in hämatopoetischen Vorläufer- bzw. Stammzellen im Kontext bekannter ‚driver’ Mutationen wie der ETV6/RUNX1 Fusion studiert werden.