Machanismen der Radiosensitivierung von Tumorzellen bei Inhibition des EGF-Rezeptors

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 38048311

Die Inhibition des Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors (EGFR) durch den monoklonalen Antikörper Cetuximab wird bereits erfolgreich in der Klinik eingesetzt, um bei Patienten mit Kopf-Hals- Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) die Effizienz der Strahlentherapie zu verbessern. Es profitieren jedoch nicht alle Patienten von der Therapie. Dies verdeutlichen auch eigene Ergebnisse aus der ersten Förderperiode. Nur in einem Teil der untersuchten HNSCC Zelllinien konnte eine Strahlensensibilisierung durch Cetuximab erreicht werden, sowohl in Zellkultur als auch im Xenograftmodell. Auch die deutliche Korrelation zwischen EGFR Menge und zellulärer Strahlenempfindlichkeit wurde nur für bestimmte HNSCC Zelllinien gefunden. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, zum einen die spezifischen Regulationsmechanismen analysieren, über die der EGFR die zelluläre Strahlenempfindlichkeit moduliert (1) und zum anderen die Parameter aufzuklären, die einer Strahlensensibilisierung durch Cetuximab zugrunde liegen (2). In der ersten Förderperiode konnten bereits entscheidende Zusammenhänge zwischen den EGFR-abhängigen Signalkaskaden, der Reparatur der DNA Doppelstrangbrüche (DSB) und der Zellzyklusregulation nach Bestrahlung aufgedeckt werden. Ausgehend von diesen Daten sollen letztendlich Biomarker etabliert werden, mit deren Hilfe Tumore identifiziert werden können, für die eine effektive Strahlensensibilisierung durch Cetuximab zu erwarten ist. Aufgrund der großen Aktualität in der Radioonkologie ist zusätzlich aufzuklären, welche Wirkung Cetuximab zum einen bei Kombination mit einer Radiochemotherapie und da vor allem Cisplatin hat (3), sowie zum anderen wie sich Cetuximab bei HPV infizierten HNSCC Tumorzellen auf die Strahlenempfindlichkeit auswirkt (4). Basierend auf diesen Erkenntnissen sollen insgesamt die Grundlagen für ein individualisiertes Eingreifen in die EGFR-abhängige Signalkaskade etabliert werden, um dadurch eine verbesserte Therapie von HNSCC Patienten zu erreichen.Zusammenfassung der zentralen Fragestellungen:1) Über welche Mechanismen reguliert der EGFR die Strahlenempfindlichkeit?2) Welche Mechanismen liegen der Strahlensensibilisierung durch EGFR-Inhibition zu Grunde?3) Wie wirkt sich Cetuximab auf die strahlensensibilisierende Wirkung von Cisplatin aus?4) Wie wirkt sich der HPV-Status auf eine Strahlensensibilisierung durch EGFR-Inhibition aus?