BO 1868/5-1

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336226267

Brustkrebs ist der am häufigsten diagnostizierte Tumor der Frau mit einer im Allgemeinen guten Prognose. Eine deutlich schlechtere Prognose zeigen jungen Brustkrebspatientinnen (unter 50 Jahre). Bei diesen Patientinnen geht man von einer vermehrten erblich bedingten Prädisposition aus. Mutationen in den DNA Reparaturgenen BRCA1/2, PALB2, ABRAXAS und anderen werden als Ursache für das deutlich erhöhte Risiko einer frühzeitigen und häufiger auftretenden Tumorigenese bei Trägerinnen im Vergleich zu Nicht-Trägerinnen angesehen. Das allgemein akzeptierte Modell der Tumorigenese basiert auf der Hypothese, dass bei Trägerinnen erst der Verlust des funktionell aktiven Allels (LOH) das Risiko deutlich erhöht, frühzeitig und häufiger einen Brustkrebs zu entwickeln. Allerdings konnten wir und andere bereits in heterozygoten Zellen von Mutationsträgerinnen eine deutliche Beeinträchtigung des ausbalancierten Gleichgewichts von DNA Reparatur mittels Homologer Rekombination (HR), Regulation der DNA Replikation und intrazellulärer DNA Schadensantwort beobachten. Wichtig hierbei ist die Beobachtung, dass schon die vorliegenden Haplo-Insuffizienz für die Störung des Gleichgewichtes ausreicht, um zu einer genomischen Instabilität als Auslöser einer frühzeitigen Tumorigenese zu führen und nicht wie allgemein angenommen nur auftritt, wenn LOH betroffener Gene stattfindet. Auf diesen Beobachtungen basiert unser Arbeitsmodell mit der zentralen These, dass bereits die moderate Reduktion in der Menge des verfügbaren DNA Reparaturproteins ausreicht, um die fehlerfreie Funktion des DNA Reparatur-Komplexes während der DNA Replikation zu beeinträchtigen und dadurch genomische Instabilität zu forcieren. Diese Hypothese soll an primären und Krebszelllinien mit kontrolliert reduzierbarer Expression Brustkrebs-relevanter Gene, wie BRCA1/BRCA2, PALB2 und ABRAXAS, untersucht werden. Die in vitro erhobenen Resultate sollen an einer Kohorte lymphoblastoider Zelllinien von familiär bedingten Brustkrebspatientinnen mit heterozygoten Mutationen dieser Genen bestätigt werden.Das Projekt wurde in die folgenden Arbeitspakete aufgeteilt:WP1: Nur eine ausreichende Expression von DNA Reparaturproteinen der HR garantiert die Funktionalität des DNA Reparaturkomplexes.WP2: Eine fehlerfreie und angemessene DNA Schadensantwort, Reparatur und vollständig durchgeführte DNA Replikation hängt von der ausreichenden Bereitstellung von HR Proteinen ab.WP3: Unzureichend durchgeführte DNA Reparatur mittels HR führt zu Replikations-abhängiger genomischer Instabilität durch fehlerhafte bzw. unvollständige Replikationsprozesse.WP4: Trägerinnen einer heterozygoten Mutation in BRCA1/2, PALB2 und ABRAXAS zeigen einen Defekt in der DNA Schadensantwort, Reparatur und Replikation.