KU 1240/6-1 Genetische und funtionelle U

Das MLS- (microphthalmia with linear skin defects) Syndrom ist eine seltene, X-chromosomal vererbte Entwicklungsstörung, die sich in der Regel im weiblichen Geschlecht manifestiert und zur in utero-Letalität bei männlichen Individuen führt. Neben der klassischen Symptom-Trias aus linearen erythematösen Haut¬efekten im Gesichts- und Halsbereich, uni- oder bilateraler Mikrophthalmie und Sklerokornea wurden u.a. ZNS-Beteiligung, Entwicklungsverzögerung, Kleinwuchs, Herzdefekte, wie histiozytäre Kardiomyopathie, Analfehlbildungen und Zwerchfellhernie als fakultative klinische Merkmale beschrieben. Bei der Mehrzahl der Patienten mit MLS-Syndrom wurde bei vorliegendem XX-Komplement eine partielle Monosomie die Region Xp22.2 betreffend nachgewiesen. In Xp22.2 befindet sich das für die Holocytochrom c-Typ-Synthase kodierende HCCS-Gen, in dem pathogene Punktmutationen bei Patientinnen mit MLS-Syndrom und offensichtlich normalem Karyotyp gefunden wurden. Zunächst wollen wir das mit HCCS-Mutationen assoziierte phänotypische Spektrum aufklären. Mit Hilfe des funktionellen und positionellen Kandidatengenansatzes wollen wir neue Krankheitsgene für mit dem MLS-Syndrom überlappende Phänotypen identifizieren. Unsere Überlegungen zum Pathomechanismus des MLS-Syndroms haben uns zu der Hypothese geführt, dass der Funktionsverlust von HCCS u.a. mit einer Cytochrom c-Defizienz und einer Verschiebung von geordnetem, programmiertem Zelltod (Apoptose) hin zu entzündlichem, nekrotischem Zellsterben einhergeht. Dieser Fragestellung wollen wir durch biochemische und morphologische Untersuchungen nachgehen. Zusammengefasst möchten wir mit dem hier beschriebenen Forschungsansatz neben grundlegenden genetischen Erkenntnissen auch Einblicke in den Pathomechanismus des MLS-Syndroms erhalten.