SCHO 1921/2-1 Gehirnareal -, zelltyp- un

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451510750

Einzelne Varianten der humanen Gene DLGAP1-4 sind mit psychischen Störungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) assoziiert. Die diesen Krankheiten zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen sind weitgehend unbekannt. Um die Relevanz des von dem Gen DLGAP4 kodierten postsynaptischen Proteins SAPAP4 für diese Erkrankungen einschätzen zu können, habe ich in der Vergangenheit konstitutive SAPAP4-defiziente Mäuse untersucht. Hierbei zeigte sich, dass der Verlust des Proteins u.a. zu massiven kognitiven Defiziten, Störungen der vokalen Kommunikation und sozialen Interaktion sowie einer Beeinträchtigung von Bewegungskoordination und -lernen führt. Dieser Phänotyp weist Parallelen zum klinischen Bild der ASD beim Menschen auf. Zudem sind die Synapsen in der CA1 Region des Hippocampus bei den Dlgap4 Knockout Tieren in ihrer Morphologie, Funktion und Plastizität verändert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SAPAP4 für die Entwicklung funktioneller neuronaler Netzwerke von zentraler Bedeutung ist und dass Mutationen in DLGAP4 beim Menschen soziale und kognitive Defizite hervorrufen können. Ziel des vorliegenden Antrags ist, die zelltyp-, gehirnareal- und entwicklungsspezifische Bedeutung von SAPAP4 für Kognition, Sozialverhalten, Aktivität sowie Bewegungskoordination und -lernen besser zu verstehen. Hierfür sollen mehrere konditionale SAPAP4-defiziente Mauslinien etabliert werden und die Tiere anschließend mittels verschiedener biochemischer und morphologischer Untersuchungen sowie zahlreicher Verhaltensanalysen charakterisiert werden. Zudem werde ich untersuchen, welche Auswirkungen Missense-Mutationen in DLGAP4 beim Menschen auf die Funktion von SAPAP4 haben. Die erwarteten Ergebnisse sollen u.a. zu einem besseren Verständnis postsynaptischer Mechanismen beitragen, welche die aktivitätsabhängige Plastizität exzitatorischer Gehirnsynapsen steuern und somit plastizitätsbedingtes Verhalten bei Säugern kontrollieren, wie z.B. kognitive Leistungen oder soziale Verhaltensweisen. Ferner sollen sie helfen, anatomische Grundlagen und neuronale Schaltmechanismen des Gehirns besser zu verstehen, die an der Steuerung differentieller Verhaltensmuster beteiligt sind. Beeinträchtigungen dieser Vorgänge tragen vermutlich zu neuronalen Entwicklungsstörungen und psychischen Erkrankungen des Menschen bei. Neu gewonnene Erkenntnisse sollen helfen, pathophysiologische Grundlagen psychischer Störungen besser zu verstehen und ggf. geeignete Therapiekonzepte zu entwickeln.