AR 232/19-1 Fetale Ursache immunologisch

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 192644356

Die fetale Entwicklung wird signifikant durch die Mutter determiniert. Schwangerschaft und fetale Entwicklung sind jedoch sehr störanfällig, z. B. durch erhöhte Stressbelastung. Wie von uns und anderen Arbeitsgruppen aufgezeigt, geht eine erhöhte Stressbelastung während der Schwangerschaft mit einer langfristigen Beeinträchtigung der Immunantwort der Nachkommen einher. Es liegt daher nahe, dass pränatale Stressbelastung die Entwicklung des fetalen Immunsystems negativ beeinträchtigt. Mütterlicher Mikrochimärismus – definiert über die Präsenz von maternalen Zellen im fetalen Organismus – ist ein kürzlich identifizierter Mechanismus, über welchen die Mutter die Entwicklung des fetalen Immunsystems steuert. Wie bei Mäusen und Menschen gezeigt, unterliegt mütterlicher Mikrochimärismus einer gewissen Heterogenität, welches ein Hinweis für dessen Vulnerabilität sein könnte. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass ein durch Stressbelastung veränderter, stark inflammatorisch-ausgerichteter Phänotyp von mütterlichen Zellen an der fetomaternalen Grenzzone und deren gesteigertes Migrationspotential auch den Phänotyp des mütterlichen Mikrochimärismus prägt. Durch diesen stärker inflammatorisch ausgerichteten Mikrochimärismus wird das fetalen Immunsystems negativ beeinträchtigt, wie z.B. die Reifung von fetalen T Zellen und die epigenetische Stabilität regulatorischer T Zellen. Aufgrund der Lebensdauer von T Zellen hätte diese Beeinträchtigung dauerhafte Konsequenzen für die Nachkommen, wie ein erhöhtes Risiko immunologischer Erkrankungen im späteren Leben. Diese Hypothese soll in deskriptiven, funktionalen und reduktionistisch-ausgelegten Experimenten im Mausmodell getestet werden. Diese Experimente sollen durch therapeutische Interventionen, wie der Substitution von Progesteron während der Trächtigkeit zur Dämpfung der Inflammation, erweitert werden. Wir erwarten, dass das vorgestellte Arbeitsprogramm zur Identifizierung von Biomarkern führt, die bei dem postulierten Zusammenhang von Bedeutung sind. Aufbauend auf diese Erkenntnisse lässt sich die Früherkennung und Primärprävention von immunologischen Erkrankungen ableiten.