OE 181/5-1

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400673811

Diabetes mellitus Typ 2 ist gekennzeichnet durch einen relativen Insulinmangel aufgrund einer inadäquaten Insulinbiosynthese und –sekretion in den Insulin produzierenden ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreas. Der primäre Auslöser scheint die periphere Insulinresistenz mit Adipositas als wichtigem Risikofaktor zu sein. Im Rahmen einer prädiabetischen Stoffwechsellage wird die ß-Zelle vermehrt Cytokinen ausgesetzt, die zu einem apoptotischen Zelltod führen können. Erst die Dekompensation der ß-Zelle mit dem Verlust von Funktion und Masse führt zu klinisch apparenten Diabetes mellitus. Die molekulare Ursache für die Dekompensation ist unklar. Eigene Untersuchungen an einem Modell für ß-Zellen zeigten, dass die Dual-Leucine-Zipper Kinase (DLK) die ß-Zellmasse und –funktion vermindert. Eine durch Cytokine verursachte nukleäre Lokalisation der DLK war für Apoptoseinduktion erforderlich. Dies deutet darauf hin, dass die DLK abhängig von ihrer subzellulären Lokalisation unterschiedliche Funktionen durch ein unterschiedliches Phosphoproteom ausübt. In dem hier beantragten Projekt soll die Bedeutung der subzellulären Lokalisation von DLK für die Pathogenese von Diabetes mellitus in vivo und in vitro untersucht werden. Die Ergebnisse können neuartige Arzneimittelziele für die Therapie des Diabetes identifizieren.