The role of maternal microchimerism and prenatal stress for perinatal brain development and cognition

pidemiologische Untersuchungen zeigen, dass frühkindliche prä- und postnatale Lebensereignisse prädiktiv für bestimmte Krankheitsbilder sind. Mütterliche Einflussfaktoren, die während der Schwangerschaft auf die Nachkommen übertragen werden, wie Stresshormone und Zytokine spielen dabei eine fundamentale Rolle, die eine gravierende Beeinträchtigung auf die Entwicklung des Immun- und Nervensystems haben und somit die Wahrscheinlichkeit einer emotionalen sowie kognitiven Leistungseinbuße erhöhen. Der mütterliche Mikrochimärismus (MMc) stellt dabei einen bisher nicht untersuchten Ansatz dar, der die Entwicklung psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen beeinflussen könnte. MMc beschreibt die Anwesenheit einer geringen Anzahl mütterlichen Zellen im fötalen Gewebe, ein Phänomen, das sich während der Schwangerschaft etabliert und bis ins menschliche und murine Erwachsenenalter erhalten bleibt. Die vorliegende Arbeit untersucht den Zusammenhang von MMc und fötaler Gehirnentwicklung sowie damit in Verbindung stehenden neuronalen Vernetzungen und kognitiv-behavioralen Veränderungen im späteren Leben. Es gelten dabei zelluläre und molekulare Mediatoren zwischen einer Übertragung von MMc ins fötale Gehirn und dem veränderten postnatalen Zustand zu finden sowie ein möglicher Einfluss von mütterlichem Stress und dem MMc. Mit diesem Ziel wurde ein bereits bestehendes Mausmodell zur Identifikation von schwangerschaftsassoziiertem Mikrochimärismus weiterentwickelt, sodass die Anzahl der zu übertragenden Zellen modulierbar ist. Rag2-/-gc-/- C57BL/6 (CD45.2, H-2b/b) weibliche Mäuse wurden mit Balb/c (CD45.1, H-2d/d) Männchen verpaart. Mittels Durchflusszytometrie können dann die Zellen der Nachkommen durch ihre heterozygote Expression elterlicher Marker (CD45.2.1, H-2b/d) quantifiziert werden. Mütterliche Zellen dann dementsprechend durch CD45.2+/CD45.1neg und H-2b/b/H-2d/dneg. Um genetisch identische Nachkommen als Kontrolltiere zu haben, wird die umgekehrte Verpaarung durchgeführt. Die Immunkompression der Rag2-/-gc-/- C57BL/6 Muttertiere verhindert die Übertragung der fehlenden Immunzellen. In einem zweiten Mausmodell, in dem reguläre C57BL/6 Weibchen mit Balb/c Männchen verpaart werden, wird die schwangere Maus an Schwangerschaftstagen 10.5, 12.5 und 14.5 dem auditorischen Stress ausgesetzt.
Die Verpaarungskombination generiert MMclow Nachkommen, die sowohl an E18.5 als auch an P8, signifikant weniger MMc im Gehirn besitzen als die Kontrolltiere MMcpos. Der Großteil der sich im Gehirn befindlichen MMc akquiriert im Verlauf der ersten postnatalen Woche einen deutlichen Mikroglia Phänotypen, wobei auch T und B Zellen vorhanden sind. Gleichzeitig zeigen die MMclow Tiere jedoch eine signifikante höhere Anzahl von Mikrogliazellen im E18.5 Gehirn. Immunohistologische Untersuchungen an P8 zeigen, dass weiterhin die Funktionalität der Mikrogliazellen erhöht ist, weil sie in MMclow Nachkommen vermehrt synaptische Vesikel abbauen im Vergleich zu MMcpos Tieren. Diese Veränderungen der synaptischen Verbindungen führten zu einer Verschlechterung der oszillatorischen Aktivität (4-100 Hz) in zwei Gehirnbereichen (PFC und HP), die in ihrer Interaktion mit kognitiven Prozessen assoziiert sind. MMclow Nachkommen zeigten ebenfalls schlechtere Ergebnisse in der Fähigkeit der Ultraschall Kommunikation. Eine Wiederstellung der Immunkompetenz der immunkomprimierten Mütter in der Schwangerschaft stellte zum Großteil die Verschlechterungen in den sog. MMclow+AT Nachkommen wieder her. Weiterhin erhöht die pränatale Stressexposition der Mäuse die Übertragung von MMc ins fetale Gehirn, da an P8 signifikant mehr MMc, im Vergleich zu ungestörten Kontrolltieren, gezeigt wurde. Diese Erhöhung kommt durch mehr Zellen in weiblichen und nicht männlichen Nachkommen zustande und zeigt eine Vermehrung des Mikroglia Phänotypen. Weiterhin sind zeitgleich die Mikroglia Zellen der Nachkommen sowohl in Männchen als auch in Weibchen erhöht. Diese Arbeit zeigt, dass die Übertragung der MMc ins fetale Gehirn während der Schwangerschaft stattfindet. Diese Zellen differenzieren sich nach der Geburt in hauptsächlich Makrophagen des Zentralen Nervensystems und spielen eine zentrale Rolle in der Gestaltung der neuronalen Verbindung. Ungünstige Einflüsse während der Schwangerschaft, z.B. Stress, hat das Potential die Phänotypen dieser Zellen und gleichzeitig die Vulnerabilität Krankheiten gegenüber zu verändern.