Functional mechanisms underlying pleiotropic risk alleles at the 19p13.1 breast-ovarian cancer susceptibility locus

TY - JOUR

T1 - Functional mechanisms underlying pleiotropic risk alleles at the 19p13.1 breast-ovarian cancer susceptibility locus

AU - Lawrenson, Kate

AU - Kar, Siddhartha

AU - McCue, Karen

AU - Kuchenbaeker, Karoline

AU - Michailidou, Kyriaki

AU - Tyrer, Jonathan

AU - Beesley, Jonathan

AU - Ramus, Susan J

AU - Li, Qiyuan

AU - Delgado, Melissa K

AU - Lee, Janet M

AU - Aittomäki, Kristiina

AU - Andrulis, Irene L

AU - Anton-Culver, Hoda

AU - Arndt, Volker

AU - Arun, Banu K

AU - Arver, Brita

AU - Bandera, Elisa V

AU - Barile, Monica

AU - Barkardottir, Rosa Bjork

AU - Barrowdale, Daniel

AU - Benitez, Javier

AU - Berchuck, Andrew

AU - Bisogna, Maria

AU - Bjorge, Line

AU - Blomqvist, Carl

AU - Blot, William J

AU - Bogdanova, Natalia

AU - Bojesen, Anders

AU - Bojesen, Stig E

AU - Bolla, Manjeet K

AU - Bonanni, Bernardo

AU - Børresen-Dale, Anne-Lise

AU - Brauch, Hiltrud

AU - Brennan, Paul

AU - Brenner, Hermann

AU - Bruinsma, Fiona

AU - Brunet, Joan

AU - Buhari, Shaik Ahmad Bin Syed

AU - Burwinkel, Barbara

AU - Butzow, Ralf

AU - Buys, Saundra

AU - Cai, Qiuyin

AU - Caldes, Trinidad

AU - Campbell, Ian

AU - Canniotto, Rikki

AU - Chang-Claude, Jenny

AU - Chiquette, Jocelyne

AU - Choi, Ji-Yeob

AU - Claes, Kathleen B M

AU - Cook, Linda S

AU - Cox, Angela

AU - Cramer, Daniel W

AU - Cross, Simon S

AU - Cybulski, Cezary

AU - Czene, Kamila

AU - Daly, Mary B

AU - Damiola, Francesca

AU - Dansonka-Mieszkowska, Agnieszka

AU - Darabi, Hatef

AU - Dennis, Joe

AU - Devilee, Peter

AU - Diez, Orland

AU - Doherty, Jennifer A

AU - Domchek, Susan M

AU - Dorfling, Cecilia M

AU - Dörk, Thilo

AU - Dumont, Martine

AU - Ehrencrona, Hans

AU - Ejlertsen, Bent

AU - Ellis, Steve D

AU - Engel, Christoph

AU - Lee, Eunjung

AU - Evans, D Gareth

AU - Fasching, Peter A

AU - Feliubadalo, Lidia

AU - Figueroa, Jonine

AU - Flesch-Janys, Dieter

AU - Fletcher, Olivia

AU - Flyger, Henrik

AU - Foretova, Lenka

AU - Fostira, Florentia

AU - Foulkes, William D

AU - Fridley, Brooke L

AU - Friedman, Eitan

AU - Frost, Debra

AU - Gambino, Gaetana

AU - Ganz, Patricia A

AU - Garber, Judy

AU - García-Closas, Montserrat

AU - Gentry-Maharaj, Aleksandra

AU - Ghoussaini, Maya

AU - Giles, Graham

AU - Glasspool, Rosalind

AU - Godwin, Andrew K

AU - Goldberg, Mark S

AU - Goldgar, David E

AU - González-Neira, Anna

AU - Goode, Ellen L

AU - Goodman, Marc T

AU - Greene, Mark H

AU - Gronwald, Jacek

AU - Guénel, Pascal

AU - Haiman, Christopher A

AU - Hall, Per

AU - Hallberg, Emily

AU - Hamann, Ute

AU - Hansen, Thomas V O

AU - Harrington, Patricia A

AU - Hartman, Mikael

AU - Hassan, Norhashimah

AU - Healey, Sue

AU - Heitz, Florian

AU - Herzog, Josef

AU - Høgdall, Estrid

AU - Høgdall, Claus K

AU - Hogervorst, Frans B L

AU - Hollestelle, Antoinette

AU - Hopper, John L

AU - Hulick, Peter J

AU - Huzarski, Tomasz

AU - Imyanitov, Evgeny N

AU - Isaacs, Claudine

AU - Ito, Hidemi

AU - Jakubowska, Anna

AU - Janavicius, Ramunas

AU - Jensen, Allan

AU - John, Esther M

AU - Johnson, Nichola

AU - Kabisch, Maria

AU - Kang, Daehee

AU - Kapuscinski, Miroslav K

AU - Karlan, Beth Y

AU - Khan, Sofia

AU - Kiemeney, Lambertus A

AU - Kjaer, Susanne Kruger

AU - Knight, Julia A

AU - Konstantopoulou, Irene

AU - Kosma, Veli-Matti

AU - Kristensen, Vessela

AU - Kupryjanczyk, Jolanta

AU - Kwong, Ava

AU - de La Hoya, Miguel

AU - Laitman, Yael

AU - Lambrechts, Diether

AU - Le, Nhu D

AU - De Leeneer, Kim

AU - Lester, Jenny

AU - Levine, Douglas A

AU - Li, Jingmei

AU - Lindblom, Annika

AU - Long, Jirong

AU - Lophatananon, Artitaya

AU - Loud, Jennifer T

AU - Lu, Karen H

AU - Lubinski, Jan

AU - Mannermaa, Arto

AU - Manoukian, Siranoush

AU - Le Marchand, Loic

AU - Margolin, Sara

AU - Marme, Frederik

AU - Massuger, Leon F A G

AU - Matsuo, Keitaro

AU - Mazoyer, Sylvie

AU - McGuffog, Lesley

AU - McLean, Catriona

AU - McNeish, Iain

AU - Meindl, Alfons

AU - Menon, Usha

AU - Mensenkamp, Arjen R

AU - Milne, Roger L

AU - Montagna, Marco

AU - Moysich, Kirsten B

AU - Muir, Kenneth

AU - Mulligan, Anna Marie

AU - Nathanson, Katherine L

AU - Ness, Roberta B

AU - Neuhausen, Susan L

AU - Nevanlinna, Heli

AU - Nord, Silje

AU - Nussbaum, Robert L

AU - Odunsi, Kunle

AU - Offit, Kenneth

AU - Olah, Edith

AU - Olopade, Olufunmilayo I

AU - Olson, Janet E

AU - Olswold, Curtis

AU - O'Malley, David

AU - Orlow, Irene

AU - Orr, Nick

AU - Osorio, Ana

AU - Park, Sue Kyung

AU - Pearce, Celeste L

AU - Pejovic, Tanja

AU - Peterlongo, Paolo

AU - Pfeiler, Georg

AU - Phelan, Catherine M

AU - Poole, Elizabeth M

AU - Pylkäs, Katri

AU - Radice, Paolo

AU - Rantala, Johanna

AU - Rashid, Muhammad Usman

AU - Rennert, Gad

AU - Rhenius, Valerie

AU - Rhiem, Kerstin

AU - Risch, Harvey A

AU - Rodriguez, Gus

AU - Rossing, Mary Anne

AU - Rudolph, Anja

AU - Salvesen, Helga B

AU - Sangrajrang, Suleeporn

AU - Sawyer, Elinor J

AU - Schildkraut, Joellen M

AU - Schmidt, Marjanka K

AU - Schmutzler, Rita K

AU - Sellers, Thomas A

AU - Seynaeve, Caroline

AU - Shah, Mitul

AU - Shen, Chen-Yang

AU - Shu, Xiao-Ou

AU - Sieh, Weiva

AU - Singer, Christian F

AU - Sinilnikova, Olga M

AU - Slager, Susan

AU - Song, Honglin

AU - Soucy, Penny

AU - Southey, Melissa C

AU - Stenmark-Askmalm, Marie

AU - Stoppa-Lyonnet, Dominique

AU - Sutter, Christian

AU - Swerdlow, Anthony

AU - Tchatchou, Sandrine

AU - Teixeira, Manuel R

AU - Teo, Soo-Hwang

AU - Terry, Kathryn L

AU - Terry, Mary-Beth

AU - Thomassen, Mads

AU - Tibiletti, Maria Grazia

AU - Tihomirova, Laima

AU - Tognazzo, Silvia

AU - Toland, Amanda Ewart

AU - Tomlinson, Ian

AU - Torres, Diana

AU - Truong, Thérèse

AU - Tseng, Chiu-Chen

AU - Tung, Nadine

AU - Tworoger, Shelley S

AU - Vachon, Celine

AU - Ouweland, Ans M W van der

AU - van Doorn, Helena C

AU - van Rensburg, Elizabeth J

AU - Van't Veer, Laura J

AU - Vanderstichele, Adriaan

AU - Vergote, Ignace

AU - Vijai, Joseph

AU - Wang, Qin

AU - Wang-Gohrke, Shan

AU - Weitzel, Jeffrey N

AU - Wentzensen, Nicolas

AU - Whittemore, Alice S

AU - Wildiers, Hans

AU - Winqvist, Robert

AU - Wu, Anna H

AU - Yannoukakos, Drakoulis

AU - Yoon, Sook-Yee

AU - Yu, Jyh-Cherng

AU - Zheng, Wei

AU - Zheng, Ying

AU - Khanna, Kum Kum

AU - Simard, Jacques

AU - Monteiro, Alvaro N A

AU - French, Juliet D

AU - Couch, Fergus J

AU - Freedman, Matthew L

AU - Easton, Douglas F

AU - Dunning, Alison M

AU - Pharoah, Paul D

AU - Edwards, Stacey L

AU - Chenevix-Trench, Georgia

AU - Antoniou, Antonis C

AU - Gayther, Simon A

AU - GEMO Study Collaborators

PY - 2016/9/7

Y1 - 2016/9/7

N2 - A locus at 19p13 is associated with breast cancer (BC) and ovarian cancer (OC) risk. Here we analyse 438 SNPs in this region in 46,451 BC and 15,438 OC cases, 15,252 BRCA1 mutation carriers and 73,444 controls and identify 13 candidate causal SNPs associated with serous OC (P=9.2 × 10(-20)), ER-negative BC (P=1.1 × 10(-13)), BRCA1-associated BC (P=7.7 × 10(-16)) and triple negative BC (P-diff=2 × 10(-5)). Genotype-gene expression associations are identified for candidate target genes ANKLE1 (P=2 × 10(-3)) and ABHD8 (P<2 × 10(-3)). Chromosome conformation capture identifies interactions between four candidate SNPs and ABHD8, and luciferase assays indicate six risk alleles increased transactivation of the ADHD8 promoter. Targeted deletion of a region containing risk SNP rs56069439 in a putative enhancer induces ANKLE1 downregulation; and mRNA stability assays indicate functional effects for an ANKLE1 3'-UTR SNP. Altogether, these data suggest that multiple SNPs at 19p13 regulate ABHD8 and perhaps ANKLE1 expression, and indicate common mechanisms underlying breast and ovarian cancer risk.

AB - A locus at 19p13 is associated with breast cancer (BC) and ovarian cancer (OC) risk. Here we analyse 438 SNPs in this region in 46,451 BC and 15,438 OC cases, 15,252 BRCA1 mutation carriers and 73,444 controls and identify 13 candidate causal SNPs associated with serous OC (P=9.2 × 10(-20)), ER-negative BC (P=1.1 × 10(-13)), BRCA1-associated BC (P=7.7 × 10(-16)) and triple negative BC (P-diff=2 × 10(-5)). Genotype-gene expression associations are identified for candidate target genes ANKLE1 (P=2 × 10(-3)) and ABHD8 (P<2 × 10(-3)). Chromosome conformation capture identifies interactions between four candidate SNPs and ABHD8, and luciferase assays indicate six risk alleles increased transactivation of the ADHD8 promoter. Targeted deletion of a region containing risk SNP rs56069439 in a putative enhancer induces ANKLE1 downregulation; and mRNA stability assays indicate functional effects for an ANKLE1 3'-UTR SNP. Altogether, these data suggest that multiple SNPs at 19p13 regulate ABHD8 and perhaps ANKLE1 expression, and indicate common mechanisms underlying breast and ovarian cancer risk.

KW - Journal Article

U2 - 10.1038/ncomms12675

DO - 10.1038/ncomms12675

M3 - SCORING: Journal article

C2 - 27601076

VL - 7

SP - 12675

JO - NAT COMMUN

JF - NAT COMMUN

SN - 2041-1723

ER -