Fine-mapping of 150 breast cancer risk regions identifies 191 likely target genes

TY - JOUR

T1 - Fine-mapping of 150 breast cancer risk regions identifies 191 likely target genes

AU - Fachal, Laura

AU - Aschard, Hugues

AU - Beesley, Jonathan

AU - Barnes, Daniel R

AU - Allen, Jamie

AU - Kar, Siddhartha

AU - Pooley, Karen A

AU - Dennis, Joe

AU - Michailidou, Kyriaki

AU - Turman, Constance

AU - Soucy, Penny

AU - Lemaçon, Audrey

AU - Lush, Michael

AU - Tyrer, Jonathan P

AU - Ghoussaini, Maya

AU - Moradi Marjaneh, Mahdi

AU - Jiang, Xia

AU - Agata, Simona

AU - Aittomäki, Kristiina

AU - Alonso, M Rosario

AU - Andrulis, Irene L

AU - Anton-Culver, Hoda

AU - Antonenkova, Natalia N

AU - Arason, Adalgeir

AU - Arndt, Volker

AU - Aronson, Kristan J

AU - Arun, Banu K

AU - Auber, Bernd

AU - Auer, Paul L

AU - Azzollini, Jacopo

AU - Balmaña, Judith

AU - Barkardottir, Rosa B

AU - Barrowdale, Daniel

AU - Beeghly-Fadiel, Alicia

AU - Benitez, Javier

AU - Bermisheva, Marina

AU - Białkowska, Katarzyna

AU - Blanco, Amie M

AU - Blomqvist, Carl

AU - Blot, William

AU - Bogdanova, Natalia V

AU - Bojesen, Stig E

AU - Bolla, Manjeet K

AU - Bonanni, Bernardo

AU - Borg, Ake

AU - Bosse, Kristin

AU - Brauch, Hiltrud

AU - Brenner, Hermann

AU - Briceno, Ignacio

AU - Brock, Ian W

AU - Brooks-Wilson, Angela

AU - Brüning, Thomas

AU - Burwinkel, Barbara

AU - Buys, Saundra S

AU - Cai, Qiuyin

AU - Caldés, Trinidad

AU - Caligo, Maria A

AU - Camp, Nicola J

AU - Campbell, Ian

AU - Canzian, Federico

AU - Carroll, Jason S

AU - Carter, Brian D

AU - Castelao, Jose E

AU - Chiquette, Jocelyne

AU - Christiansen, Hans

AU - Chung, Wendy K

AU - Claes, Kathleen B M

AU - Clarke, Christine L

AU - Collée, J Margriet

AU - Cornelissen, Sten

AU - Couch, Fergus J

AU - Cox, Angela

AU - Cross, Simon S

AU - Cybulski, Cezary

AU - Czene, Kamila

AU - Daly, Mary B

AU - de la Hoya, Miguel

AU - Devilee, Peter

AU - Diez, Orland

AU - Ding, Yuan Chun

AU - Dite, Gillian S

AU - Domchek, Susan M

AU - Dörk, Thilo

AU - Dos-Santos-Silva, Isabel

AU - Droit, Arnaud

AU - Dubois, Stéphane

AU - Dumont, Martine

AU - Duran, Mercedes

AU - Durcan, Lorraine

AU - Dwek, Miriam

AU - Eccles, Diana M

AU - Engel, Christoph

AU - Eriksson, Mikael

AU - Evans, D Gareth

AU - Fasching, Peter A

AU - Fletcher, Olivia

AU - Floris, Giuseppe

AU - Flyger, Henrik

AU - Foretova, Lenka

AU - Foulkes, William D

AU - Friedman, Eitan

AU - Fritschi, Lin

AU - Frost, Debra

AU - Gabrielson, Marike

AU - Gago-Dominguez, Manuela

AU - Gambino, Gaetana

AU - Ganz, Patricia A

AU - Gapstur, Susan M

AU - Garber, Judy

AU - García-Sáenz, José A

AU - Gaudet, Mia M

AU - Georgoulias, Vassilios

AU - Giles, Graham G

AU - Glendon, Gord

AU - Godwin, Andrew K

AU - Goldberg, Mark S

AU - Goldgar, David E

AU - González-Neira, Anna

AU - Tibiletti, Maria Grazia

AU - Greene, Mark H

AU - Grip, Mervi

AU - Gronwald, Jacek

AU - Grundy, Anne

AU - Guénel, Pascal

AU - Hahnen, Eric

AU - Haiman, Christopher A

AU - Håkansson, Niclas

AU - Hall, Per

AU - Hamann, Ute

AU - Harrington, Patricia A

AU - Hartikainen, Jaana M

AU - Hartman, Mikael

AU - He, Wei

AU - Healey, Catherine S

AU - Heemskerk-Gerritsen, Bernadette A M

AU - Heyworth, Jane

AU - Hillemanns, Peter

AU - Hogervorst, Frans B L

AU - Hollestelle, Antoinette

AU - Hooning, Maartje J

AU - Hopper, John L

AU - Howell, Anthony

AU - Huang, Guanmengqian

AU - Hulick, Peter J

AU - Imyanitov, Evgeny N

AU - Isaacs, Claudine

AU - Iwasaki, Motoki

AU - Jager, Agnes

AU - Jakimovska, Milena

AU - Jakubowska, Anna

AU - James, Paul A

AU - Janavicius, Ramunas

AU - Jankowitz, Rachel C

AU - John, Esther M

AU - Johnson, Nichola

AU - Jones, Michael E

AU - Jukkola-Vuorinen, Arja

AU - Jung, Audrey

AU - Kaaks, Rudolf

AU - Kang, Daehee

AU - Kapoor, Pooja Middha

AU - Karlan, Beth Y

AU - Keeman, Renske

AU - Kerin, Michael J

AU - Khusnutdinova, Elza

AU - Kiiski, Johanna I

AU - Kirk, Judy

AU - Kitahara, Cari M

AU - Ko, Yon-Dschun

AU - Konstantopoulou, Irene

AU - Kosma, Veli-Matti

AU - Koutros, Stella

AU - Kubelka-Sabit, Katerina

AU - Kwong, Ava

AU - Kyriacou, Kyriacos

AU - Laitman, Yael

AU - Lambrechts, Diether

AU - Lee, Eunjung

AU - Leslie, Goska

AU - Lester, Jenny

AU - Lesueur, Fabienne

AU - Lindblom, Annika

AU - Lo, Wing-Yee

AU - Long, Jirong

AU - Lophatananon, Artitaya

AU - Loud, Jennifer T

AU - Lubiński, Jan

AU - MacInnis, Robert J

AU - Maishman, Tom

AU - Makalic, Enes

AU - Mannermaa, Arto

AU - Manoochehri, Mehdi

AU - Manoukian, Siranoush

AU - Margolin, Sara

AU - Martinez, Maria Elena

AU - Matsuo, Keitaro

AU - Maurer, Tabea

AU - Mavroudis, Dimitrios

AU - Mayes, Rebecca

AU - McGuffog, Lesley

AU - McLean, Catriona

AU - Mebirouk, Noura

AU - Meindl, Alfons

AU - Miller, Austin

AU - Miller, Nicola

AU - Montagna, Marco

AU - Moreno, Fernando

AU - Muir, Kenneth

AU - Mulligan, Anna Marie

AU - Muñoz-Garzon, Victor M

AU - Muranen, Taru A

AU - Narod, Steven A

AU - Nassir, Rami

AU - Nathanson, Katherine L

AU - Neuhausen, Susan L

AU - Nevanlinna, Heli

AU - Neven, Patrick

AU - Nielsen, Finn C

AU - Nikitina-Zake, Liene

AU - Norman, Aaron

AU - Offit, Kenneth

AU - Olah, Edith

AU - Olopade, Olufunmilayo I

AU - Olsson, Håkan

AU - Orr, Nick

AU - Osorio, Ana

AU - Pankratz, V Shane

AU - Papp, Janos

AU - Park, Sue K

AU - Park-Simon, Tjoung-Won

AU - Parsons, Michael T

AU - Paul, James

AU - Pedersen, Inge Sokilde

AU - Peissel, Bernard

AU - Peshkin, Beth

AU - Peterlongo, Paolo

AU - Peto, Julian

AU - Plaseska-Karanfilska, Dijana

AU - Prajzendanc, Karolina

AU - Prentice, Ross

AU - Presneau, Nadege

AU - Prokofyeva, Darya

AU - Pujana, Miquel Angel

AU - Pylkäs, Katri

AU - Radice, Paolo

AU - Ramus, Susan J

AU - Rantala, Johanna

AU - Rau-Murthy, Rohini

AU - Rennert, Gad

AU - Risch, Harvey A

AU - Robson, Mark

AU - Romero, Atocha

AU - Rossing, Maria

AU - Saloustros, Emmanouil

AU - Sánchez-Herrero, Estela

AU - Sandler, Dale P

AU - Santamariña, Marta

AU - Saunders, Christobel

AU - Sawyer, Elinor J

AU - Scheuner, Maren T

AU - Schmidt, Daniel F

AU - Schmutzler, Rita K

AU - Schneeweiss, Andreas

AU - Schoemaker, Minouk J

AU - Schöttker, Ben

AU - Schürmann, Peter

AU - Scott, Christopher

AU - Scott, Rodney J

AU - Senter, Leigha

AU - Seynaeve, Caroline M

AU - Shah, Mitul

AU - Sharma, Priyanka

AU - Shen, Chen-Yang

AU - Shu, Xiao-Ou

AU - Singer, Christian F

AU - Slavin, Thomas P

AU - Smichkoska, Snezhana

AU - Southey, Melissa C

AU - Spinelli, John J

AU - Spurdle, Amanda B

AU - Stone, Jennifer

AU - Stoppa-Lyonnet, Dominique

AU - Sutter, Christian

AU - Swerdlow, Anthony J

AU - Tamimi, Rulla M

AU - Tan, Yen Yen

AU - Tapper, William J

AU - Taylor, Jack A

AU - Teixeira, Manuel R

AU - Tengström, Maria

AU - Teo, Soo Hwang

AU - Terry, Mary Beth

AU - Teulé, Alex

AU - Thomassen, Mads

AU - Thull, Darcy L

AU - Tischkowitz, Marc

AU - Toland, Amanda E

AU - Tollenaar, Rob A E M

AU - Tomlinson, Ian

AU - Torres, Diana

AU - Torres-Mejía, Gabriela

AU - Troester, Melissa A

AU - Truong, Thérèse

AU - Tung, Nadine

AU - Tzardi, Maria

AU - Ulmer, Hans-Ulrich

AU - Vachon, Celine M

AU - van Asperen, Christi J

AU - van der Kolk, Lizet E

AU - van Rensburg, Elizabeth J

AU - Vega, Ana

AU - Viel, Alessandra

AU - Vijai, Joseph

AU - Vogel, Maartje J

AU - Wang, Qin

AU - Wappenschmidt, Barbara

AU - Weinberg, Clarice R

AU - Weitzel, Jeffrey N

AU - Wendt, Camilla

AU - Wildiers, Hans

AU - Winqvist, Robert

AU - Wolk, Alicja

AU - Wu, Anna H

AU - Yannoukakos, Drakoulis

AU - Zhang, Yan

AU - Zheng, Wei

AU - Hunter, David

AU - Pharoah, Paul D P

AU - Chang-Claude, Jenny

AU - García-Closas, Montserrat

AU - Schmidt, Marjanka K

AU - Milne, Roger L

AU - Kristensen, Vessela N

AU - French, Juliet D

AU - Edwards, Stacey L

AU - Antoniou, Antonis C

AU - Chenevix-Trench, Georgia

AU - Simard, Jacques

AU - Easton, Douglas F

AU - Kraft, Peter

AU - Dunning, Alison M

AU - GEMO Study Collaborators

PY - 2020/1

Y1 - 2020/1

N2 - Genome-wide association studies have identified breast cancer risk variants in over 150 genomic regions, but the mechanisms underlying risk remain largely unknown. These regions were explored by combining association analysis with in silico genomic feature annotations. We defined 205 independent risk-associated signals with the set of credible causal variants in each one. In parallel, we used a Bayesian approach (PAINTOR) that combines genetic association, linkage disequilibrium and enriched genomic features to determine variants with high posterior probabilities of being causal. Potentially causal variants were significantly over-represented in active gene regulatory regions and transcription factor binding sites. We applied our INQUSIT pipeline for prioritizing genes as targets of those potentially causal variants, using gene expression (expression quantitative trait loci), chromatin interaction and functional annotations. Known cancer drivers, transcription factors and genes in the developmental, apoptosis, immune system and DNA integrity checkpoint gene ontology pathways were over-represented among the highest-confidence target genes.

AB - Genome-wide association studies have identified breast cancer risk variants in over 150 genomic regions, but the mechanisms underlying risk remain largely unknown. These regions were explored by combining association analysis with in silico genomic feature annotations. We defined 205 independent risk-associated signals with the set of credible causal variants in each one. In parallel, we used a Bayesian approach (PAINTOR) that combines genetic association, linkage disequilibrium and enriched genomic features to determine variants with high posterior probabilities of being causal. Potentially causal variants were significantly over-represented in active gene regulatory regions and transcription factor binding sites. We applied our INQUSIT pipeline for prioritizing genes as targets of those potentially causal variants, using gene expression (expression quantitative trait loci), chromatin interaction and functional annotations. Known cancer drivers, transcription factors and genes in the developmental, apoptosis, immune system and DNA integrity checkpoint gene ontology pathways were over-represented among the highest-confidence target genes.

KW - Bayes Theorem

KW - Biomarkers, Tumor/genetics

KW - Breast Neoplasms/genetics

KW - Chromosome Mapping/methods

KW - Female

KW - Genetic Predisposition to Disease

KW - Genome-Wide Association Study

KW - Humans

KW - Linkage Disequilibrium

KW - Polymorphism, Single Nucleotide

KW - Quantitative Trait Loci

KW - Regulatory Sequences, Nucleic Acid

KW - Risk Factors

U2 - 10.1038/s41588-019-0537-1

DO - 10.1038/s41588-019-0537-1

M3 - SCORING: Journal article

C2 - 31911677

VL - 52

SP - 56

EP - 73

JO - NAT GENET

JF - NAT GENET

SN - 1061-4036

IS - 1

ER -