Discovery of rare variants associated with blood pressure regulation through meta-analysis of 1.3 million individuals

TY - JOUR

T1 - Discovery of rare variants associated with blood pressure regulation through meta-analysis of 1.3 million individuals

AU - Surendran, Praveen

AU - Feofanova, Elena V

AU - Lahrouchi, Najim

AU - Ntalla, Ioanna

AU - Karthikeyan, Savita

AU - Cook, James

AU - Chen, Lingyan

AU - Mifsud, Borbala

AU - Yao, Chen

AU - Kraja, Aldi T

AU - Cartwright, James H

AU - Hellwege, Jacklyn N

AU - Giri, Ayush

AU - Tragante, Vinicius

AU - Thorleifsson, Gudmar

AU - Liu, Dajiang J

AU - Prins, Bram P

AU - Stewart, Isobel D

AU - Cabrera, Claudia P

AU - Eales, James M

AU - Akbarov, Artur

AU - Auer, Paul L

AU - Bielak, Lawrence F

AU - Bis, Joshua C

AU - Braithwaite, Vickie S

AU - Brody, Jennifer A

AU - Daw, E Warwick

AU - Warren, Helen R

AU - Drenos, Fotios

AU - Nielsen, Sune Fallgaard

AU - Faul, Jessica D

AU - Fauman, Eric B

AU - Fava, Cristiano

AU - Ferreira, Teresa

AU - Foley, Christopher N

AU - Franceschini, Nora

AU - Gao, He

AU - Giannakopoulou, Olga

AU - Giulianini, Franco

AU - Gudbjartsson, Daniel F

AU - Guo, Xiuqing

AU - Harris, Sarah E

AU - Havulinna, Aki S

AU - Helgadottir, Anna

AU - Huffman, Jennifer E

AU - Hwang, Shih-Jen

AU - Kanoni, Stavroula

AU - Kontto, Jukka

AU - Larson, Martin G

AU - Li-Gao, Ruifang

AU - Lindström, Jaana

AU - Lotta, Luca A

AU - Lu, Yingchang

AU - Luan, Jian'an

AU - Mahajan, Anubha

AU - Malerba, Giovanni

AU - Masca, Nicholas G D

AU - Mei, Hao

AU - Menni, Cristina

AU - Mook-Kanamori, Dennis O

AU - Mosen-Ansorena, David

AU - Müller-Nurasyid, Martina

AU - Paré, Guillaume

AU - Paul, Dirk S

AU - Perola, Markus

AU - Poveda, Alaitz

AU - Rauramaa, Rainer

AU - Richard, Melissa

AU - Richardson, Tom G

AU - Sepúlveda, Nuno

AU - Sim, Xueling

AU - Smith, Albert V

AU - Smith, Jennifer A

AU - Staley, James R

AU - Stanáková, Alena

AU - Sulem, Patrick

AU - Thériault, Sébastien

AU - Thorsteinsdottir, Unnur

AU - Trompet, Stella

AU - Varga, Tibor V

AU - Velez Edwards, Digna R

AU - Veronesi, Giovanni

AU - Weiss, Stefan

AU - Willems, Sara M

AU - Yao, Jie

AU - Young, Robin

AU - Yu, Bing

AU - Zhang, Weihua

AU - Zhao, Jing-Hua

AU - Zhao, Wei

AU - Zhao, Wei

AU - Evangelou, Evangelos

AU - Aeschbacher, Stefanie

AU - Asllanaj, Eralda

AU - Blankenberg, Stefan

AU - Bonnycastle, Lori L

AU - Bork-Jensen, Jette

AU - Brandslund, Ivan

AU - Braund, Peter S

AU - Burgess, Stephen

AU - Cho, Kelly

AU - Christensen, Cramer

AU - Connell, John

AU - Mutsert, Renée de

AU - Dominiczak, Anna F

AU - Dörr, Marcus

AU - Eiriksdottir, Gudny

AU - Farmaki, Aliki-Eleni

AU - Gaziano, J Michael

AU - Grarup, Niels

AU - Grove, Megan L

AU - Hallmans, Göran

AU - Hansen, Torben

AU - Have, Christian T

AU - Heiss, Gerardo

AU - Jørgensen, Marit E

AU - Jousilahti, Pekka

AU - Kajantie, Eero

AU - Kamat, Mihir

AU - Käräjämäki, AnneMari

AU - Karpe, Fredrik

AU - Koistinen, Heikki A

AU - Kovesdy, Csaba P

AU - Kuulasmaa, Kari

AU - Laatikainen, Tiina

AU - Lannfelt, Lars

AU - Lee, I-Te

AU - Lee, Wen-Jane

AU - Linneberg, Allan

AU - Martin, Lisa W

AU - Moitry, Marie

AU - Nadkarni, Girish

AU - Neville, Matt J

AU - Palmer, Colin N A

AU - Papanicolaou, George J

AU - Pedersen, Oluf

AU - Peters, James

AU - Poulter, Neil

AU - Rasheed, Asif

AU - Rasmussen, Katrine L

AU - Rayner, N William

AU - Mägi, Reedik

AU - Renström, Frida

AU - Rettig, Rainer

AU - Rossouw, Jacques

AU - Schreiner, Pamela J

AU - Sever, Peter S

AU - Sigurdsson, Emil L

AU - Skaaby, Tea

AU - Sun, Yan V

AU - Sundstrom, Johan

AU - Thorgeirsson, Gudmundur

AU - Esko, Tõnu

AU - Trabetti, Elisabetta

AU - Tsao, Philip S

AU - Tuomi, Tiinamaija

AU - Turner, Stephen T

AU - Tzoulaki, Ioanna

AU - Vaartjes, Ilonca

AU - Vergnaud, Anne-Claire

AU - Willer, Cristen J

AU - Wilson, Peter W F

AU - Witte, Daniel R

AU - Yonova-Doing, Ekaterina

AU - Zhang, He

AU - Aliya, Naheed

AU - Almgren, Peter

AU - Amouyel, Philippe

AU - Asselbergs, Folkert W

AU - Barnes, Michael R

AU - Blakemore, Alexandra I

AU - Boehnke, Michael

AU - Bots, Michiel L

AU - Bottinger, Erwin P

AU - Buring, Julie E

AU - Chambers, John C

AU - Chen, Yii-Der Ida

AU - Chowdhury, Rajiv

AU - Conen, David

AU - Correa, Adolfo

AU - Davey Smith, George

AU - Boer, Rudolf A de

AU - Deary, Ian J

AU - Dedoussis, George

AU - Deloukas, Panos

AU - Di Angelantonio, Emanuele

AU - Elliott, Paul

AU - Felix, Stephan B

AU - Ferrières, Jean

AU - Ford, Ian

AU - Fornage, Myriam

AU - Franks, Paul W

AU - Franks, Stephen

AU - Frossard, Philippe

AU - Gambaro, Giovanni

AU - Gaunt, Tom R

AU - Groop, Leif

AU - Gudnason, Vilmundur

AU - Harris, Tamara B

AU - Hayward, Caroline

AU - Hennig, Branwen J

AU - Herzig, Karl-Heinz

AU - Ingelsson, Erik

AU - Tuomilehto, Jaakko

AU - Järvelin, Marjo-Riitta

AU - Jukema, J Wouter

AU - Kardia, Sharon L R

AU - Kee, Frank

AU - Kooner, Jaspal S

AU - Kooperberg, Charles

AU - Launer, Lenore J

AU - Lind, Lars

AU - Loos, Ruth J F

AU - Majumder, Abdulla Al Shafi

AU - Laakso, Markku

AU - McCarthy, Mark I

AU - Melander, Olle

AU - Mohlke, Karen L

AU - Murray, Alison D

AU - Nordestgaard, Børge Grønne

AU - Orho-Melander, Marju

AU - Packard, Chris J

AU - Padmanabhan, Sandosh

AU - Palmas, Walter

AU - Polasek, Ozren

AU - Porteous, David J

AU - Prentice, Andrew M

AU - Province, Michael A

AU - Relton, Caroline L

AU - Rice, Kenneth

AU - Ridker, Paul M

AU - Rolandsson, Olov

AU - Rosendaal, Frits R

AU - Rotter, Jerome I

AU - Rudan, Igor

AU - Salomaa, Veikko

AU - Samani, Nilesh J

AU - Sattar, Naveed

AU - Sheu, Wayne H-H

AU - Smith, Blair H

AU - Soranzo, Nicole

AU - Spector, Timothy D

AU - Starr, John M

AU - Sebert, Sylvain

AU - Taylor, Kent D

AU - Lakka, Timo A

AU - Timpson, Nicholas J

AU - Tobin, Martin D

AU - van der Harst, Pim

AU - van der Meer, Peter

AU - Ramachandran, Vasan S

AU - Verweij, Niek

AU - Virtamo, Jarmo

AU - Völker, Uwe

AU - Weir, David R

AU - Zeggini, Eleftheria

AU - Charchar, Fadi J

AU - Wareham, Nicholas J

AU - Langenberg, Claudia

AU - Tomaszewski, Maciej

AU - Butterworth, Adam S

AU - Caulfield, Mark J

AU - Danesh, John

AU - Edwards, Todd L

AU - Holm, Hilma

AU - Hung, Adriana M

AU - Lindgren, Cecilia M

AU - Liu, Chunyu

AU - Manning, Alisa K

AU - Morris, Andrew P

AU - Morrison, Alanna C

AU - O'Donnell, Christopher J

AU - Psaty, Bruce M

AU - Saleheen, Danish

AU - Stefansson, Kari

AU - Boerwinkle, Eric

AU - Chasman, Daniel I

AU - Levy, Daniel

AU - Newton-Cheh, Christopher

AU - Munroe, Patricia B

AU - Howson, Joanna M M

AU - LifeLines Cohort Study

PY - 2020/12

Y1 - 2020/12

N2 - Genetic studies of blood pressure (BP) to date have mainly analyzed common variants (minor allele frequency > 0.05). In a meta-analysis of up to ~1.3 million participants, we discovered 106 new BP-associated genomic regions and 87 rare (minor allele frequency ≤ 0.01) variant BP associations (P < 5 × 10-8), of which 32 were in new BP-associated loci and 55 were independent BP-associated single-nucleotide variants within known BP-associated regions. Average effects of rare variants (44% coding) were ~8 times larger than common variant effects and indicate potential candidate causal genes at new and known loci (for example, GATA5 and PLCB3). BP-associated variants (including rare and common) were enriched in regions of active chromatin in fetal tissues, potentially linking fetal development with BP regulation in later life. Multivariable Mendelian randomization suggested possible inverse effects of elevated systolic and diastolic BP on large artery stroke. Our study demonstrates the utility of rare-variant analyses for identifying candidate genes and the results highlight potential therapeutic targets.

AB - Genetic studies of blood pressure (BP) to date have mainly analyzed common variants (minor allele frequency > 0.05). In a meta-analysis of up to ~1.3 million participants, we discovered 106 new BP-associated genomic regions and 87 rare (minor allele frequency ≤ 0.01) variant BP associations (P < 5 × 10-8), of which 32 were in new BP-associated loci and 55 were independent BP-associated single-nucleotide variants within known BP-associated regions. Average effects of rare variants (44% coding) were ~8 times larger than common variant effects and indicate potential candidate causal genes at new and known loci (for example, GATA5 and PLCB3). BP-associated variants (including rare and common) were enriched in regions of active chromatin in fetal tissues, potentially linking fetal development with BP regulation in later life. Multivariable Mendelian randomization suggested possible inverse effects of elevated systolic and diastolic BP on large artery stroke. Our study demonstrates the utility of rare-variant analyses for identifying candidate genes and the results highlight potential therapeutic targets.

KW - Blood Pressure/genetics

KW - GATA5 Transcription Factor/genetics

KW - Gene Frequency/genetics

KW - Genetic Predisposition to Disease/genetics

KW - Genome-Wide Association Study

KW - Genotype

KW - Humans

KW - Hypertension/genetics

KW - Mutation/genetics

KW - Phospholipase C beta/genetics

KW - Polymorphism, Single Nucleotide/genetics

U2 - 10.1038/s41588-020-00713-x

DO - 10.1038/s41588-020-00713-x

M3 - SCORING: Journal article

C2 - 33230300

VL - 52

SP - 1314

EP - 1332

JO - NAT GENET

JF - NAT GENET

SN - 1061-4036

IS - 12

ER -