Untersuchungen zur Pathophysiologie von Epilepsien des Neugeborenen- und Säuglingsalters in transgenen Mausmodellen

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 66045449

Epilepsie ist nach Migräne die häufigste neurologische Erkrankung. Die Hälfte der Epilepsiepatienten sind Kinder, wobei es einen deutlichen Erkrankungsgipfel im ersten Lebensjahr und insbesondere in der Neugeborenenperiode gibt. In diesem Alter, in dem die GABAergen Inhibitionssysteme unreif sind bzw. sogar noch erregend wirken, sind Krampfanfälle besonders schwer zu therapieren und vielfach mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Spezifische Therapien für diese Altersgruppe fehlen. Experimentelle Untersuchungen in diesem Entwicklungszeitfenster am Menschen sind aus offensichtlichen Gründen nahezu unmöglich. Für experimentelle Studien zum Verständnis physiologischer Besonderheiten des unreifen Gehirns, zur Pathophysiologie von Erkrankungen sowie Entwicklung/Testung von Therapien eignen sich insbesondere genetische Mausmodelle. Daher wollen wir mittels pharmakologischer Beeinflussung der Hirnaktivität während der neonatalen Hirnentwicklung untersuchen, welche Pathomechanismen der Entstehung eines Epilepsie- und Verhaltensphänotyps in neugeborenen transgenen Mäusen mit angeborenen Ionenkanaldefekten (Verlust der KCNQ/M- oder HCN/h-Kanalaktivitäten) bzw. sekundär veränderter GABAA-Rezeptoraktivität (AGAT/GAMT-Doppelknockoutmäuse) zu Grunde liegen. Unsere Hypothese ist, dass die veränderten intrinsischen neuronalen Eigenschaften zu abnormaler Netzwerkaktivität führen, in deren Folge sich die beobachteten Phänotypen entwickeln, und dass diese Veränderungen durch Normalisierung der Hirnaktivität positiv beeinflusst werden können. Durch genaue Kenntnis der Erkrankungs- bzw. Wirkmechanismen erhoffen wir uns die Schaffung der notwendigen Grundlage für den gezielten Einsatz der Substanzen in der Neuropädiatrie bzw. für die Entwicklung spezifischer Substanzen in Zusammenarbeit mit der pharmazeutischen Industrie.