Untersuchung des Knochenumbaus in Mausmodellen mit Mucopolysaccharidose

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278807434

Mucopolysaccharidose-I (MPS-I) ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch inaktivierende Mutationen des IDUA-Gens verursacht wird, welches für das Matrix-degradierende Enzym Iduronidase kodiert. Obwohl MPS-I mit einigen Veränderungen des Skelettsystems assoziiert ist, wurde eine detaillierte Untersuchung des Knochen-Remodeling-Status noch nicht beschrieben. Wir haben zuvor ein Mausmodell für Mucolipidose-II analysiert, eine Erkrankung mit generalisierter lysosomaler Dysfunktion. Der osteoporotische Phänotyp dieser Mäuse wurde primär durch eine unerwartete Aktivierung der Osteoklasten-Differenzierung verursacht, weshalb sich die Frage stellte, ob ähnliche Pathomechanismen auch für andere lysosomale Speicherkrankheit gelten. Um diese Frage zu beantworten, haben wir Idua-defiziente Mäuse, ein etabliertes Modell für MPS-I, analysiert und dort eine hohe Knochendichte mit reduzierter Osteoklasten-Zahl beobachtet. Im Gegensatz hierzu haben wir in einer Knochenbiopsie eines Patienten mit MPS-I eine Osteopenie diagnostiziert, dieser Patient war jedoch zuvor durch Knochenmarktransplantation und Enzymersatztherapie behandelt worden. Das Ziel unseres Projekts ist es, ein zelluläres und molekulares Verständnis zur Erklärung des veränderten Knochen-Remodelings in MPS-I zu erzielen. Zudem wollen wir untersuchen, ob und wie Knochenmarktransplantation und/oder Enzymersatztherapie den Knochen-Remodeling-Status in Idua-defizienten Mäusen beeinflussen. Zuletzt möchten wir unsere Analysen auf ein anders MPS-Modell (Arsb-defiziente Mäuse) ausweiten, um die Spezifität des MPS-I-Phänotyps zu evaluieren. Die hierdurch erzielten Daten sollten zu einem besseren Verständnis der Knochen-Pathologien bei MPS-I führen und könnten die Basis für eine optimierte Diagnose und/oder Therapie der betroffenen Patienten sein.