Therapeutische Inhibition der Peritonealkarzinose durch Nanopartikel/siRNA-vermittelten Knockdown spezifischer Integrine und Selektine

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411866030

Die Peritonealkarzinose (PC) ist eine häufige Komplikation in der Progression u.a. von Pankreas- und Magenkarzinomen, die wesentlich zu der vergleichsweise schlechten Prognose beiträgt. Neue Therapiestrategien, einschließlich der selektiven Inhibition der PC, sind daher dringend erforderlich. Hierbei können sowohl die Tumorzellen als auch endothelial/mesotheliale/nicht-maligne Stroma-Zellen als Ziel exploriert werden. Integrine sind heterodimere Zelladhäsionsmoleküle, die aus einer α- und einer β-Untereinheit bestehen. Bestimmte Integrine sind in Tumoren pathologisch hochreguliert und spielen eine vermutlich entscheidende Rolle in der PC. Vorstudien der Wicklein-Gruppe weisen darauf hin, dass die Integrine α2, α3, α5, α6, αV, β1 und β4 am viel versprechendsten für eine therapeutische Explorierung sind. Ebenso wurde für E- und P-Selektin gezeigt, daß sie Metastasierung und Peritonealkarzinose erhöhen. Dieses Projekt zielt auf die Entwicklung neuer therapeutischer Interventionsstrategien in präklinischen Mausmodellen und funktionelle Analyse ausgewählter Selektine/Integrine in vitro und in vivo ab. Zur spezifischen einzelnen / kombinierten Zielgen-Inhibition wird ein RNA-Interference (RNAi)-vermittelter Gen-Knockdown verwendet, basierend auf der Einschleusung kleiner RNA-Moleküle (small interfering RNAs, siRNAs). Hierbei sollen die siRNAs als Nanopartikel-Formulierung intraperitoneal appliziert werden. Dies setzt die Entwicklung von Nanopartikeln voraus, die eine hohe Stabilität und Aktivität speziell im Peritoneum haben. Aus der Aigner-Gruppe stehen polymere Nanopartikel zur Verfügung, die auf niedermolekularen Polyethyleniminen (PEI) und chemischen Modifikationen davon beruhen. Diese sollen weiterentwickelt sowie erstmals zur PC Inhibition eingesetzt werden. Über den Knockdown von Integrinen hinaus wird dies auch upstream-Regulatoren einschließen (PCDHB9, FBXO50), sowie die Integrin-inhibierende miR-31 als miRNA replacement-Therapie. Zur prolongierten Behandlung werden ferner Hydrogele als “sustained release-Systeme” für die Nanopartikel etabliert und optimiert. Die Zielsetzungen umfassen somit (i) die Identifizierung und Analyse optimaler Zielgene (Integrine, Selektine, Integrin upstream-Gene und Kombinationen davon) zur RNAi-basierten Inhibition der PC, (ii) unter Einbeziehung sowohl der Tumorzellen (Integrine) als auch endothelialer/mesothelialer/nicht-maligner Stroma-Zellen (Selektine, Integrine) als Ziele, (iii) die Entwicklung und in vitro/in vivo Analyse optimierter polymerer Nanopartikel und sustained release Systeme speziell zur peritonealen Applikation therapeutischer siRNAs/miRNAs, und (iv) präklinische Therapiestudien in Mausmodellen zu optimalen Nanopartikel-Systemen und siRNAs. Dies wird pre-treatment (vor Tumorzell-Exposition, zur Verhinderung der Bildung einer PC), post-treatment (nach Tumorzell-Exposition, zur Behandlung einer bereits etablierten PC) und prolongierte Behandlungsprotokolle umfassen, die auf beides abzielen.