Struktur-Funktionsbeziehung des mechanosensitiven Ionenkanals PIEZO2

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430270658

PIEZO1 und PIEZO2 sind mechanisch aktivierbare Ionenkanäle die in einer Vielzahl von Zelltypen für die Detektion von mechanischen Reizen verantwortlich sind. PIEZO1 kommt vorwiegend in nicht-neuronalen Zellen vor, wie zum Beispiel Erythrozyten, Endothelzellen und Chondrozyten, wohingegen PIEZO2 hauptsächlich in peripheren sensorischen Nervenzellen zu finden ist wo er für die Wahrnehmung von Tast- und Schmerzreizen verantwortlich ist. Die durch PIEZO2 vermittelte Umwandlung mechanischer Reize in elektrische Signale stellt somit den Ursprung diverser Formen von chronischer mechanischer Schmerzüberempfindlichkeit dar, womit PIEZO2 ein vielversprechendes Zielprotein für die Entwicklung neuartiger Analgetika ist. Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist es, die Grundlage für die Entwicklung solcher Analgetika zu schaffen, indem die Funktionsweise von PIEZO2 auf molekularer Ebene untersucht wird. PIEZO2 ist ein außerordentlich großes Protein (>2800 Aminosäuren) dessen Tertiär- und Quartärstruktur keiner anderen bekannten Ionenkanalstruktur ähnelt. Das Ziel der hier vorgeschlagenen Experimente ist es, PIEZO2-Proteindomänen bzw. Domäneninterfaces zu identifizieren, die die mechanische Aktivierung von PIEZO2 vermitteln oder für die biophysikalischen Eigenschaften von PIEZO2 verantwortlich sind. Zu diesem Zweck werden wir mittel molekularbiologischer Verfahren verschiedenste genetisch modifizierte Varianten von PIEZO2 herstellen und diese mit elektrophysiologischen Messtechniken untersuchen. Im letzten Teilprojekt werden wir erste Versuche starten um die in den übrigen Teilprojekten identifizierten Proteindomäneninteraktionen die für die mechanische Aktivierung von PIEZO2 verantwortlich sind mittels Peptidinhibitoren zu blockieren um so die Funktion von PIEZO2 zu modulieren. Ich erwarte, dass das vorgeschlagene Projekt neue grundlegende Einsichten in den Modus Operandi von PIEZO2 liefern wird und somit eine solide Basis für weiterführende Studien schaffen wird die letzten Endes zur Entwicklung von selektiven PIEZO2-Inhibitoren führen werden, welche in Zukunft potentiell als Analgetika eingesetzt werden könnten.