Rolle von PDE8 in cAMP Dynamik und Kalziumströmen bei Vorhofflimmern.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429535956

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung und ist verbunden mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität.AF ist mit Veränderungen der zellulären Calcium (Ca2+)-Homöostase in Vorhofmyozten assoziiert, welche vermutlich das Auslösen und Aufrechterhalten der Arrhythmie begünstigen. Hierbei spielen Veränderungen des Phosphorylierungsstatus von Proteinen der zellulären Ca2+-Homöostase eine entscheidende Rolle. Vorarbeiten deuten außerdem darauf hin, dass die Phosphodiesterasen (PDE)-abhängige Regulation der intrazellulären cAMP Verteilung zum AF-assoziierten Remodeling der intrazellulären Ca2+-Homöostase beiträgt.Der cAMP-abhängige Signatransduktionsweg wird durch Stimulation von Gs-Protein gekoppelten Rezeptoren (z.B. β-Adrenorezeptoren, AR) aktiviert und reguliert verschiedenste Funktionen des Herzens (z.B. Kontraktilität, Relaxation und Herzfrequenz). Es ist bekannt, dass cAMP nicht gleichmäßig innerhalb der Herzmuskelzellen verteilt ist und dass lokale cAMP Kompartimente entscheidend für die physiologische Signaltransduktion sind. PDEs sind wichtige Vermittler dieser Kompartmentalisierung, denn durch den Abbau von cAMP begrenzen sie die intrazelluläre Diffussion dieses Second-Messanger-Moleküls.Unsere Vordaten deuten darauf hin, dass die PDE8 Isoform in humanen atrialen Myozyten (HAM) mit L-Typ Ca2+-Kanälen (LTCC) assoziiert ist. Die PDE8 Expression scheint im LTCC-Kanalkomplex von Patienten mit langanhaltendem AF (long-term perssistent AF, cAF) erhöht zu sein. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die erhöhte Aktivität von PDE8 und die daraus folgende Abnahme des intrazellulären cAMP Gehalts innerhalb des LTCC-Komplexes zur verminderten Amplitude des L-Typ Ca2+-Stromes (ICa,L) bei cAF beiträgt.Im beantragten Projekt, wollen wir daher untersuchen, wie PDE8 zur lokalen Regulation des intrazellulären cAMP-Spiegels und ICa,L beiträgt. Dazu sollen konventionelle elektrophysiologische Techniken (Patch-Clamp) mit modernen Imaging Methoden (FRET) kombiniert werden, um simultane Messung intrazellulärer cAMP-Konzentrationen und ICa,L an HAM zu gewährleisten. Ziel des beantragten Projekts ist es, den Einfluss der PDE8 Isoformen auf das cAF-assoziierte Remodeling der Elektrophysiologie und Ca2+-Homöostase zu untersuchen. Da letztere eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von AF zu spielen scheinen, könnte die Hemmung von PDE8B einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung des AF darstellen.