Regulation der ATP/Adenosin Achse durch die Ektonukleotidasen CD39 und CD73 im Kontext der Sepsis

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390917730

Trotz intensiver Forschungsarbeit zählt die Sepsis nach wie vor zu den schwerwiegendsten Komplikationen in der Klinik, einhergehend mit einer hohen Mortalitätsrate. Im Verlauf der Sepsis entwickeln Patienten eine massive und unkontrollierte Immunantwort gegen eindringende Mikroorganismen, welche eine Paralyse des Immunsystems zur Folge hat. Aufgrund der Zellaktivierung kommt es zur Freisetzung und Akkumulierung von entzündungsförderndem Adenosintriphosphat (ATP) in den Extrazellulärräumen, wo es autokrin auf purinerge Signalwege wirkt und zu einer verstärkten Inflammation beiträgt. Die Ektoenzyme CD39 und CD73 hydrolysieren extrazelluläres ATP sequentiell zu entzündungshemmendem Adenosin (ADO). Im Verlauf einer Immunzell-Aktivierung wird die Expression von CD39 auf der Zelloberfläche von T-Zellen hochreguliert, während sich im Gegensatz dazu die Expression von CD73 auf Immunzellen verringert. Eine lösliche Form von CD73 kann an Entzündungsherden nachgewiesen werden. So wird in der unmittelbaren Umgebung von CD39-exprimierenden Immunzellen entzündungsfördendes ATP abgebaut und gleichzeitig, durch die Herabregulation von CD73, die lokale Generierung von entzündungshemmendem ADO aufgehoben. Obwohl CD39 und CD73 entscheidend zur Entstehung eines entzündungshemmenden Milieus beitragen, wurde die Regulation und Aktivität dieser beiden Enzyme bislang in Sepsis-Patienten noch nicht untersucht. Unsere Hypothese ist, dass die im Verlauf der Sepsis entstehenden entzündlichen Prozesse die Balance der ATP/ADO-Achse deutlich strapazieren. In diesem Forschungsvorhaben wollen wir zum einen untersuchen, wie diese Ektoenzyme während der Sepsis reguliert werden und zum anderen analysieren, was passiert, wenn im Verlauf der Aktivierung von Immunzellen die Enzymaktivitäten von CD39 und CD73 moduliert werden. Ziel unseres Forschungsvorhabens ist es, ein besseres Verständnis der Immunantwort im Verlauf der Sepsis unter Berücksichtigung der ATP/ADO-Achse zu erlangen und neue Ziele für Therapieansätze zur Behandlung von Sepsis-Patienten zu finden.