Pathophysiology of von Willebrand factor in the circulation

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 172540668

Teilprojekt zu FOR 1543: Shear flow regulation of hemostasis - Bridging the gap between nanomechanics and clinical presentation

Der von Willebrand Faktor (VWF) ist ein adhäsives, multifunktionelles, multimeres Protein mit multiplen Domänen, welche Bindungsstellen für Kollagen, ThrombozytenGiykoproteinrezeptoren und Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) besitzen. Mittels funktioneller Domänen bindet VWF an die verletzte Gefäßwand, rekrutiert Thrombozyten durch Adhäsion und Aggregation an die Gefäßläsion und bindet und schützt FVIII. Die Funktionen von VWF in der Blutzirkulation sind scherabhängig und einige korrelieren direkt mit derMultimergröße des VWF.ln diesem Projekt werden wir uns mit zwei neuen Aspekten der Pathophysiologie von VWF beschäftigen: den Effekten genetischer Variationen von VWF auf die Ausbildung kollektiver Netzwerke und den regulatorischen Einfluss von VWF auf die Halbwertszeit von FVIII. Nach ihrer Freisatzung in die Zirkulation bilden die hochmolekularen VWF-Multimere Netzwerke mit Thrombozyten, die die primäre Hämestase vermitteln, aber diese Netzwerke können auch pathophysiologische, prothrombotische Eigenschaften haben. Unsere Daten weisen darauf hin, dass Mutationen unvorhersehbare Folgen auf die scherabhängigen Funktionen von VWF haben können, die nicht in Relation zu der mutierten Domäne stehen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass genetische Variationen von VWF Einfluss auf die kritische Scherrate und die Tendenz zur Ausbildung kollektiver Netzwerke haben. Diese Resultate unterstreichen die Notwenigkeit, die scherabhängigen Funktionen und Dysfunktionen von VWF unter Scherbedingungen im Detail zu untersuchen.Erstens werden wir die physiologischen und pathophysiologischen Funktionen von VWF in kollektiven Netzwerken untersuchen. Fragen, die wir mit Hilfe von Scherflussessays und Aggregometrie (cone and plate(let) Technologie) beantworten wollen sind: 1) welche VWFDomänen vermitteln die Netzwerkbildung, 2) wie trägt Plättchen-VWF zur Ausbildung kollektiver Netzwerke bei und 3) was ist der Pathomechanismus hinter dem Einfluss von genetischen Variationen von VWF auf die Plättchenaggregation? Zweitens, werden wir VWF als einen limitierenden Faktor der FVIII-Halbwertszeit untersuchen. Da FVIII an VWF gebunden in der Blutbahn zirkuliert, ist die Halbwertszeit beider Proteine direkt voneinander anhängig. Um zu untersuchen, wie genau VWF aus der Blutbahn entfernt wird, werden wir untersuchen, welche Aminosäuren von VWF die Aufnahme in Makrophagen vermitteln und wie diese Aufnahme durch Mutationen beeinträchtigt wird, um schlussendlich Möglichkeiten zu identifizieren mit deren Hilfe die Halbwertszeit des VWF verlängert werden kann. Zusammenfassend ist unser Ziel, den Mechanismus der scherabhängigen, pathophysiologischen Eigenschaften des VWF aufzuklären, um neue Strategien zu entwickeln, den VWF einerseits als Ziel antithrombotischer Substanzen zu nutzen und ihn andererseits als hämostaseologisches Agens sowohl in der Behandlung der Hämophilie A, als auch des VWS einzusetzen.