Osteoblasten als potentielles neues Target zur Behandlung von Brustkrebs-Metastasen

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277691607

Bei Brustkrebserkrankungen führt in der Regel nicht der Primärtumor, sondern Metastasen zum Tod der Patienten. Dabei treten häufig Knochenmetastasen auf, wobei die Tumorzellen im Knochen das sorgfältig kontrollierte Gleichgewicht zwischen Knochenabbau und Knochenaufbau pathologisch verändern. Dies führt zur Erhöhung der Aktivität Knochen-abbauender Osteoklasten, während die Funktion Knochen-aufbauender Osteoblasten unterdrückt wird, was zur Bildung osteolytischer Läsionen führt. Die gegenwärtig zur Verfügung stehenden Therapien hemmen die Knochenresorption, können jedoch nicht zerstörte Knochensubstanz wiederherstellen oder das weitere Metastasenwachstum verhindern. Daher ist es dringend notwendig neue Therapien zu entwickeln, um die Lebensqualität und Lebenserwartung betroffener Patienten zu verbessern. Die Aktivierung von Osteoklasten stellt einen wichtigen Faktor bei der Bildung osteolytischer Läsionen dar. Vermutlich sind für die Bildung solcher Läsionen aber auch Veränderungen in der Osteoblasten-Population notwendig. Meine bisherigen Daten zeigen, dass Osteoblasten während früher Stadien der Erkrankung zu der Stelle des Metastasenwachstums rekrutiert werden. Dort kommt es zu einer Verstärkung des Tumorwachstums und der Knochenzerstörung, wobei Tumorzellen, Osteoblasten und Osteoklasten miteinander in Wechselwirkung treten. Im Gegensatz dazu ist im späten Stadium der Erkrankung die Osteoblasten-Aktivität reduziert, wodurch das Wachstum der Metastasen weiter gefördert wird. Die genaue Rolle der Osteoblasten zu Beginn und bei Progression der Erkrankung ist bisher jedoch nur unvollständig bekannt. Daher ist das Ziel dieses Forschungsvorhabens die Funktion der Osteoblasten auf die Entstehung von Knochenmetastasen bei Brustkrebserkrankungen zu untersuchen. Dies soll durch verschiedene experimentelle Ansätze, u.a. genetische Mausmodelle, pharmakologische Inhibition, Hochdurchsatz-Sequenzierung sowie durch in vitro-Experimente untersucht werden. Dabei soll geklärt werden, (i) welche Osteoblasten-Subpopulation an der Tumorprogression beteiligt ist, (ii) wie diese Zellen rekrutiert werden, (iii) welchen Effekt der kanonische Wnt-Signalweg in Osteoblasten während der Metastasierung hat, (iv) ob die Aktivierung des Signalwegs durch einen monoklonalen Antikörper gegen den Wnt-Inhibitor Sclerostin einen protektiven Effekt hat, und (v) ob eine auf miRNA-basierende Therapie zur Inhibition von miR-19a/b einen dualen Effekt hat, indem diese Therapie sowohl Knochen-aufbauend als auch direkt negativ auf die Tumorzellen wirkt. Zusammenfassend wird dieses Projekt einen genaueren Einblick in die molekularen und zellulären Mechanismen geben, durch die Osteoblasten an der Bildung von Metastasen beteiligt sind. Damit soll langfristig die Entwicklung innovativer Therapien ermöglichen werden, um damit die Lebenserwartung und Lebensqualität der Patienten zu erhöhen.