Molekulare Grundlagen der gesteigerten Osteoklastogenese und Immundefizienz bei der angeborenen lysosomalen Speicherkrankheit Mucolipidose II

Mucolipidose II-Patienten leiden nicht nur unter diversen Fehlbildungen ihres Skeletts und ihrer inneren Organe, sondern sind in ihrer körperlichen und geistigen Entwicklung zurückgeblieben.



Die Mucolipidose II (MLII) gehört zu einer großen Gruppe erblich bedingter Stoffwechselerkrankungen, die auf einer Fehlfunktion der Lysosomen basieren. Normalerweise werden in diesen kleinen Zellorganellen Makromoleküle wie Proteine, Nukleinsäuren, Mehrfachzucker oder auch Lipide mithilfe von Enzymen abgebaut. Der Körper kann die Bestandteile wiederverwenden oder ausscheiden, aber auch körperfremde Substanzen zerstören oder stoffwechselaktive Proteine regulieren.
Verantwortlich für die MLII ist die unzureichende Aktivität einer Phosphotransferase, die auf Vorstufen lysosomaler Enzyme eine Phosphatgruppe überträgt. Ohne eine solche Markierung fehlt diesen Enzymen die Angabe, wohin sie in der Zelle gehören. Die Folge ist, dass sie nicht in die Lysosomen transportiert, sondern aus der Zelle ausgeschleust werden. In Zellen mit einem derartigen Defekt reichern sich daher in den Lysosomen Makromoleküle an, die nicht mehr abgebaut werden können – was zur Folge hat, dass diese Zellen zugrunde gehen.
Kinder mit dieser äußerst seltenen Erbkrankheit sterben meist schon im ersten Lebensjahrzehnt. Die Patienten leiden nicht nur unter diversen Fehlbildungen ihres Skeletts und ihrer inneren Organe, sondern sind in ihrer körperlichen und geistigen Entwicklung zurückgeblieben; darüber hinaus werden sie immer wieder von Infektionen heimgesucht. Es gibt für dieses Krankheitsbild bisher keine ursächliche Therapie.
Den Untersuchungen Prof. Braulkes zufolge wirkt sich dieser Gendefekt je nach Zelltyp unterschiedlich aus: In einigen Geweben von Patienten waren die Lysosomfunktionen durchaus normal. Um die Verhältnisse eingehender studieren zu können, hat Prof. Braulke ein MLII-Mausmodell etabliert, das die Symptome des menschlichen Krankheitsbilds größtenteils nachbildet. An diesem Modell zeigte sich, dass die verringerte Knochendichte der MLII-Patienten nicht nur auf eine Funktionsstörung der für die Knochenbildung zuständigen Osteoblasten zurückzuführen ist, sondern dass darüber hinaus auch die Anzahl der für den Knochenabbau verantwortlichen Osteoklasten drastisch erhöht war. Die funktionsgestörten Osteoblasten setzen vermehrt Interleukin 6 frei, einen Faktor, dem eine Schlüsselstellung beim Übergang von Mechanismen der angeborenen Immunität hin zu Mechanismen der erworbenen Immunität bei Entzündungsreaktionen zukommt und der die Bildung intakter Osteoklasten anregt.
Prof. Braulke untersucht nun, welche Folgen der Gendefekt für die Interaktion zwischen Osteoblasten und Osteoklasten hat, und will klären, ob Interleukin 6 ein mögliches therapeutisches Ziel sein könnte. Dazu wird ein neues MLII-Mausmodell generiert, in dem zusätzlich noch die Interleukin-6-Produktion ausgeschaltet ist. Mithilfe von Osteoblasten-Kulturen wird außerdem überprüft, ob eventuell auch nicht Lysosom-spezifische Proteine mangelhaft phosphoryliert werden und dadurch zur Aktivierung der Osteoklasten beitragen.
In einem zweiten Projektteil untersucht Prof. Braulke eine auf weiteren Vorarbeiten basierende Hypothese, der zufolge unter anderem die häufigen Atemwegsinfekte der MLII-Patienten nicht auf die Fehlbildungen, sondern auf eine gestörte Immunreaktion zurückzuführen sind. Eingehende Untersuchungen des Immunstatus der MLII-Modellmäuse sollen Aufschluss darüber geben, inwieweit die Antigen-Erkennung durch falsch sortierte Lysosomen-Enzyme beeinträchtigt ist und welche Immunzellen unter Umständen bei der Immunantwort in ihrer Funktion beeinträchtigt sind.