Mikrostrukturelle Konnektivität des menschlichen Gehirns: Computergestützte Modellierung und Validierung mit Histologie und CLARITY

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 347592254

Nur etwa 10% der Axone im Zentralnervensystem sind lange Faserbahnen. Ihre Anordnung, Länge und Mikrostruktur ist jedoch von großer Bedeutung für die funktionelle Organisation, da diese Parameter die Informationsausbreitung im Gehirn bestimmen. Vor allem ein Parameter ist von großer Bedeutung für die Leitungsgeschwindigkeit in einem Netzwerk: die g-Ratio, das Verhältnis von Durchmesser eines Axons zu Durchmesser von Axon und Myelinscheide. Bislang ist auf diffusionsgewichteter Magnetresonanztomographie (dMRT) basierende Traktographie die einzige Möglichkeit, lange Faserbahnen im lebenden Gehirn (in vivo) strukturell darzustellen. Außerdem ist die Beziehung zwischen Diffusionsrichtung und Verlaufsrichtung der Fasern ein mathematisch schlecht dargestelltes Problem: Traktographiealgorithmen können Faserverläufe falsch rekonstruieren und anatomisch falsch-positive Resultate erzielen und die existierende Verbindung verfehlen (falsch-negative Verbindung). Zur Lösung dieses Problems wurde eine neue Methode vorgeschlagen: Die Mikrostruktur-informierte Traktographie (MIT) verbindet die berechneten Faserverbindungen mit ihren mikrostrukturellen Eigenschaften (z.B. Durchmesser oder Dichte von Axonen). Die Methode ist jedoch noch nicht robust: (i) MIT verwendet biophysikalische Modelle, die bislang vergeblich versuchen, das Problem der Beziehung zwischen makroskopischem MRT-Signal und mikroskopischen Gewebeeigenschaften zu lösen, (ii) MIT benötigt einen großen Signal-Rausch-Abstand mit geringer räumlicher Auflösung und als Folge einer Zunahme der Anzahl der Voxel mit unklarer Faserrichtung, (iii) MIT basiert auf der offenen anatomischen Hypothese, dass zwei benachbarte Faserbahnen bezüglich ihrer Architektur innerhalb der Bahn geringere Variabilität aufweisen als zwischen den Bahnen. In diesem interdisziplinären Antrag planen wir (i) die Entwicklung eines neuen MIT-Methode mit multimodaler MRT mit einer bislang in vivo unerreichten räumlichen Auflösung (660 Mikrometer) zur Verbesserung der Modellabschätzung des menschlichen strukturellen Konnektoms und seiner mikrostrukturellen Metrik (Myelindichte, Axondichte, g-Ratio und Axondurchmesser), (ii) den Aufbau einer neuartigen ex vivo-Histologie mit kombinierter Ultramikrotomie und CLARITY zur Validierung, (iii) die Zusammenführung von Histologie und MRT zur Validierung des Modells an zentralen Kreuzungspunkten langer Faserbahnen im Netzwerk der Willkürmotorik des Menschen. Durch die Kombination von multimodalen biophysikalischen Modellen, deutschlandweit einzigartige Kombination eines 3T-CONNECTOM und 7T-MRT-Systems und neuen histologischen Techniken erwarten wir einen Paradigmenwechsel im Bereich MRT-gestützter Computermodelle für in vivo Traktographie im menschlichen Gehirn.