Lokalisation und funktionelle Relevanz der zentralnervösen Östrogensynthese

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 109180222

Östrogen, als eines der Neurosteroide, wird nicht nur ovariell sondern auch im Gehirn synthetisiert. Aktuelle tierexperimentelle Ergebnisse zeigen, dass im Hippocampus spezifisch lokal synthetisiertes Östradiol u.a. für die Synaptogenese essentiell ist. So bewirkt dort die Hemmung der Aromatase, als letztem Enzym der Östrogensynthese, Synapsenverlust bzw. ihre Aktivierung Synaptogenese. Des Weiteren wirkt lokal synthetisiertes Östrogen LTP-faszilitierend und neuroprotektiv. Im vorliegenden Antrag soll die Lokalisation und funktionelle Relevanz der zentralnervösen Östrogensynthese im Menschen untersucht werden. Dazu sollen Patientinnen, die im Rahmen einer Brustkrebstherapie mit dem Aromatasehemmer Letrozol behandelt werden, längsschnittlich mittels bildgebender Verfahren, kognitions- und neuropsychologischer Tests untersucht und mit Kontrollen verglichen werden. Auf diese Weise soll geklärt werden, ob die Hemmung der Aromatase durch Letrozol durch den potentiellen Synapsenverlust sowie die fehlende LTP-Faszilitierung und Neuroprotektion mit einer spezifischen Verminderung von hippocampus-basierten im Vergleich zu parahippocampalen Gedächtnis- sowie präfrontalen Funktionen verbunden ist. Durch diesen Untersuchungsansatz werden gleichzeitig vermutete Nebeneffekte des Aromatasehemmers Letrozol, das erst seit wenigen Jahren als Standardmedikation in der Brustkrebstherapie eingesetzt wird, charakterisiert werden, womit der Antrag neben den grundlagenwissenschaftlicher auch von praktisch-klinischer Relevanz ist.